【摘 要】
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肽脱甲酰基酶是一种金属蛋白酶,它存在于原核生物及真核生物的线粒体、叶绿体中,是蛋白质合成过程中的关键酶。原核生物的肽脱甲酰基酶是一种新型抗菌药物靶标,其抑制剂有望成为对抗“超级细菌”的新型抗生素。近年来,研究人员发现人源肽脱甲酰基酶（Hs PDF）在多种癌细胞中过度表达,抑制Hs PDF可以有效抑制癌细胞增殖,因此,Hs PDF被视为一种新的抗肿瘤靶标。尽管已有数百种肽脱甲酰基酶抑制被报道,但由于
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肽脱甲酰基酶是一种金属蛋白酶,它存在于原核生物及真核生物的线粒体、叶绿体中,是蛋白质合成过程中的关键酶。原核生物的肽脱甲酰基酶是一种新型抗菌药物靶标,其抑制剂有望成为对抗“超级细菌”的新型抗生素。近年来,研究人员发现人源肽脱甲酰基酶（Hs PDF）在多种癌细胞中过度表达,抑制Hs PDF可以有效抑制癌细胞增殖,因此,Hs PDF被视为一种新的抗肿瘤靶标。尽管已有数百种肽脱甲酰基酶抑制被报道,但由于安全性和有效性的问题,目前仍没有PDF抑制剂成功上市。本文基于课题组前期的研究成果,保留了活性较好的PDF抑制剂的结构特点,采用生物电子等排体策略,用杂环等结构替换PDF抑制剂中P3’侧链的酰胺键,希望得到一类活性较高且毒性较低的PDF抑制剂。本课题设计并合成了一类含杂环的新型PDF抑制剂,测定化合物的体外抗菌活性,并研究其构效关系。我们发现P3’侧链为芳香基团的杂环类化合物不仅对革兰氏阳性菌具有较好的抗菌活性,对革兰氏阴性菌也有一定的抗菌效果。除此之外,我们初步测定了化合物的抗肿瘤活性。酶活性实验和细胞实验都表明,杂环类PDF抑制剂具有较好的抗肿瘤细胞增殖活性。我们选取了化合物27进行了急性毒性实验,实验结果表明其具有较低的体内毒性。我们将继续开展体内外药效学实验,进一步评价化合物的成药性。
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