肽脱甲酰基酶(PDF)是一种细菌必需的金属酶，在蛋白质合成中起到从甲硫氨酸残基脱掉N端甲酰基的作用。因为PDF是细菌生长蛋白质合成必需的一个酶，但在真核细胞的蛋白质合成中却并不是必要的，所以PDF成为新型抗生素的有潜力的靶点，已经成为迄今为止最有希望的抗生素制剂之一。 作为一种金属酶，PDF抑制剂设计方法已经成为比较好的基于机理的合理药物设计方法。人们利用酶的结构和机理信息，加上高通量筛选方法确定了几类有效的PDF抑制剂。大多数PDF抑制剂都具有一个‘离子结合区+肽类似物’的通用结构特征。然而，仍有发展新型和结构各异的非肽PDF抑制剂的迫切需要。因此，本文设计了一系列PDF抑制剂并用分子模拟方法和量子力学方法研究了其与PDF的作用方式。 本文主要研究内容如下： 首先对已有PDF酶用VectorNT软件按序列进行了分类，用SPDV软件进行了骨架叠合，选择lBSK作为受体用于分子对接计算，配体为参照文献设计的一系列骨架为苯环和呋喃环的化合物，在SYBYL7.0中用FlexX方法的Run multipleligand模块进行对接，通过对接得分和作用模式的分析得到了与PDF酶lBSK结合方式较好的化合物。 其次，选择结合方式较好的5个化合物以及有活性数据的3个PDF抑制剂进行分子动力学模拟，所用软件为Tinker程序包，并将化合物分为三个片断(分别为离子结合区、骨架区和修饰区)分别计算了各片段与周围氨基酸的作用能，并与活性数据进行了比较，详细考察了各片段的作用方式。 最后，用密度泛函方法B3LYP研究了不同离子PDF酶活性位点的简化模型以及PDF催化多肽水解的简化模型，结果表明对Zn<2+>，Fe<2+>和Ni<2+>三种PDF来说，Zn<2+>-PDF最不稳定，且N-羟基甲酰胺比H<,2>O与PDF结合的复合物稳定性强，因此N-羟基甲酰胺可以作为PDF抑制剂取代PDF中H<,2>O的位置与PDF结合，从而抑制PDF水解多肽。模型化合物甲酰胺水解可以通过两种路径进行：协同机理和逐步反应机理，这两种反应机理的活化能相差不大，分别为39.58 kcal/mol和39.56 kcal/mol。为了考虑PDF对甲酰胺水解的影响，我们还用半经验方法PM3对PDF催化甲酰胺脱甲酰基的模型进行了初步研究。生命体系中肽脱甲酰基的过程非常复杂，为了更进一步了解该过程的反应机理，后续工作有待于我们去开展，以满足发展新型和结构各异的PDF抑制剂的迫切需要。