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第一部分胰腺神经内分泌肿瘤不同TNM分期预后评估比较目的:TNM分期体系被广泛应用于胰腺神经内分泌肿瘤（pancreatic neuroendocrine neoplasms,pan NENs）,然而目前缺乏被一致认可的TNM分期体系,各版本的TNM分期均有所应用,缺乏统一化的使用标准。美国癌症联合委员会（American Joint Committee on Cancer,AJCC）对第八版AJCC分期进行了部分更新改进,但目前缺乏多中心研究来比较第八版AJCC分期与其他TNM分期体系对pan NENs预后的评估价值。本研究对pan NENs患者进行不同TNM分期的分类划分,并比较评价不同TNM分期体系对pan NENs的预后评估价值。方法:本研究收集组建多中心pan NENs数据库（n=1086）,通过对其进行人群特征分析、生存分析以及单因素和多因素危险分析,评估不同TNM分期体系对分化良好的（G1/G2）pan NENs患者的预后评估价值。结果:在第七版AJCC分期中,总人群只有12例（1.1%）患者划分为III期;在生存分析中,III期患者表现出与IA期患者相当的死亡风险比（hazard ratio,HR）（与IA期患者相比,HR=2.076,95%CI=0.265-16.232,P=0.486）。较其他TNM分期体系,在欧洲神经内分泌肿瘤协会（European Neuroendocrine Tumor Society,ENETS）分期中,IIB期患者较IIIA期患者表现出更高的死亡风险比（与IA期患者相比,IIB期:HR=4.376,95%CI=2.130-8.990;IIIA期:HR=4.322,95%CI=1.563-11.984）;IIIA期患者较IIIB期患者表现出更低的预计平均生存时间（78.9 vs 107.3个月）。在改良的ENETS分期中,IIB期患者的死亡风险比高于III期患者（与IA期患者相比,IIB期:HR=6.078,95%CI=3.077-12.044;III期:HR=5.341,95%CI=2.248-12.563）。根据第八版AJCC分期,在限制了应用人群为分化良好的pan NENs患者,并合并ENETS分期的亚组（IIA期和IIB期合并为II期,IIIA期和IIIB期合并为III期）后,I期、II期、III期与V期患者占总人群比例分别为25.7%、40.3%、23.6%和10.4%。在生存分析中,分期越晚的人群,其预计中位生存时间越短（I期,II期,III期与V期的预计中位生存时间分别为NA,144.7,100.8和72.0个月,P<0.001）,死亡风险比越大（与IA期患者相比,II期:HR=3.145,95%CI=1.617-6.119;III期:HR=5.925,95%CI=3.033-11.573;IV期:HR=8.762,95%CI=4.417-17.379,P<0.001）。结论:第八版AJCC分期的各分期患者分布更为合理,分期与预后生存具有更为密切的关联性。与第七版AJCC分期、ENETS分期和m ENETS分期相比,第八版AJCC分期可能更适用于pan NENs分期,在临床实践应用中可能带来更大的价值。第二部分胰腺神经内分泌肿瘤TNMG分期的建立目的:整合pan NENs的TNM分期和G分级两种广泛使用的分期分级体系,探讨制定新的分期体系（TNMG分期）,比较新分期的预后预测准确性及临床应用价值,为临床决策制定提供可靠的依据。方法:采用SEER数据库（n=3907）和多中心数据库（n=1347）比较分析TNM分期和G分级两种分期分级体系对pan NENs患者预后生存的影响,探讨两种分期分级体系对生存时间的交互作用,从而探索新的TNMG分期。利用决策曲线分析（decision curve analysis,DCA）验证TNMG分期的临床适用性;利用校准曲线分析、一致性参数（concordance index,c-index）以及时间依赖性受试者工作特征（receiver operating characteristic,ROC）曲线下面积,来比较并评价TNMG分期与各独立分期分级体系对pan NENs患者分层鉴别及预后预测的准确性。结果:在SEER数据库组和多中心数据库组中,TNM分期和G分级是影响总生存时间（overall survival,OS）的独立危险因素（P<0.05）。对两种分期分级的分布进行交叉表分析,发现两种分期分级间存在重叠情况,且两者交互作用显著（P interaction<0.05）。将TNM分期与G分级交叉分为12个亚组,利用各亚组中位OS和HR将人群重新划分为5个亚组,进而发展为新的TNMG分期。根据TNMG分期,在SEER数据库组,40.7%、25.6%、8.1%、20.3%和5.3%的患者分别被分为I期、II期、III期、IV期和V期,其估计中位生存时间分别为203.0、174.0、112.0、61.0和8.0个月,且不同分期间OS均存在显著差异（所有的P<0.05）。在校正了年龄、性别、肿瘤部位和肿瘤功能状态后,对SEER数据库组进行多因素回归分析发现,与I期患者相比,II期、III期、IV期和V期的HR分别为1.6、2.7、4.9和16.2（所有的P<0.05）。在多中心数据库组和验证组数据库中,TNMG分期取得与SEER数据库组相一致的结果。DCA分析提示TNMG分期在临床应用中可能较传统分期分级带来更大的收益;校准曲线分析表明TNMG分期对pan NENs患者的3年、5年和10年生存率具有良好的预测作用;比较不同分期分级的c-index发现,TNMG分期在pan NENs预后生存的预测上具有更高的可靠性;计算时间依赖性ROC曲线下面积发现,TNMG分期的预测准确率高于独立使用的TNM分期和G分级（TNMG分期,TNM分期和G分级各时间点ROC曲线下平均面积,SEER数据库:0.71,0.70,0.59;多中心数据库:0.72,0.71,0.60）。结论:TNMG分期在pan NENs亚群划分和预后判断方面优于单独使用的TNM分期和G分级,是一种可行的、准确的分期体系。新的TNMG分期将有助于pan NENs患者在个体化治疗中做出准确的治疗决策,并在未来的临床实践中提供可靠的风险分层。