超声点亮AIEgens用于手术导航的研究

来源 :合肥工业大学 | 被引量 : 0次 | 上传用户:iowreoksbcx
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癌症已经成为危害人类健康最严重的全球性疾病之一,并且对全球健康的危害越来越大。到目前为止,完全的切除肿瘤组织仍然是临床治疗癌症的主要方式。但是手术中仅凭肉眼观察,医生很难彻底清除肿瘤边缘不清处的不规则肿瘤。因此,精准且实时的手术导航以提高手术的成功率尤为重要。荧光成像尤其是基于具有高化学稳定性和信号可靠性的聚集诱导发光的荧光分子(AIEgens),具有高灵敏度和实时成像等优点,是手术中指导肿瘤切除最适合的成像模式之一。如何实现AIEgens在肿瘤位置的高富集率和原位点亮荧光以减少背景荧光是其用于手术导航的主要难题。另外,单模态的荧光成像无法提供全面的手术导航,因此,开发可以应用于手术各个阶段的多模态造影剂被认为是提高手术效果的有效策略。本论文设计了一个由AIEgens和Gd3+螯合物组成的两亲性的嵌段聚合物(AIE-Gd),并用该聚合物自组装合成了具有超声响应的微泡(AIE-GdMBs),以实现基于AIEgens的低背景荧光、高效肿瘤富集和多模态成像联合的手术导航。主要内容如下:(1)设计并合成由AIEgens、Gd3+螯合物和OEGMA组成的两亲性的聚合物AIE-Gd用于自主装合成超声响应的微泡(AIE-GdMBs)。TPE是一种典型的AIEgens,具有很高的被点亮的潜能,被选用作为AIEgens组分。为了弥补荧光成像分辨率低的问题,选用Gd3+螯合物(Gd-DTPA)作为磁共振成像(Magnetic resonance imaging,MRI)造影剂,提供高分辨率的成像技术从而提高诊断的精确性。利用亲水性的线性分子OEGMA,TPE和Gd-DTPA被合成为两亲性的嵌段聚合物(AIE-Gd)。得益于AIE-Gd自组装合成微泡能力,使其具有超声靶向微泡破裂(Ultrasound targeted microbubble destroyed,UTMD)效应,可以实现超声点亮AIEgens的荧光并靶向富集药物于肿瘤位置。首先将AIEgens通过可逆加成-断裂链转移反应(RAFT)合成到亲水的OEGMA链上从而形成两亲性的嵌段聚合物,然后通过酯化反应将Gd-DTPA合成到两亲性的嵌段聚合物上合成最终的两亲性嵌段聚合物AIE-Gd。材料合成的各个过程主要通过核磁共振氢谱(~1H-NMR)表征分子结构的正确。最后,通过证明AIE-Gd的荧光随着分子的聚集程度增加而增加,表明AIE-Gd是一种典型的AIEgens,符合我们最终的设计,具有超声点亮AIEgens的潜力。(2)超声响应的微泡(AIE-GdMBs)是通过AIE-Gd与脂质DSPC和DSPE-PEG2000自组装合成,具有超声原位点亮AIEgens的荧光能力,超声造影成像能力、UTMD能力、MRI造影能力。超声点亮AIEgens荧光的原理是超声将AIE-GdMBs击破变成纳米粒子(AIE-GdNPs),增加了其中AIEgens组分的聚集度从而点亮荧光。AIE-GdMBs可以提供优良的超声造影成像效果,同时在高能量超声作用下可以被击破为AIE-GdNPs。在肿瘤位置这种从AIE-GdMBs到AIE-GdNPs的转化,使AIE-GdNPs在肿瘤位置靶向富集并原位点亮AIE-GdNPs中AIEgens的荧光。同时,AIE-GdNPs上的Gd3+可以提供优越的MRI造影效果,在手术前可以获得详细的肿瘤信息,手术后则可以用于残留肿瘤的检测以确保完全的清除肿瘤。体外的荧光成像证明了超声点亮AIEgens荧光用于荧光成像的能力,体内实验实现了肿瘤位置的超声造影成像,UTMD能力、MRI造影成像和良好的生物相容性,验证了我们用超声点亮AIEgens用于手术导航概念的可能性,为未来的手术导航提供一种更有效的策略。
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