研究背景与目的:肿瘤缺氧对肺癌的临床治疗有负面影响。传统的治疗药物不能有效地运输到肿瘤组织,导致疗效降低,毒副作用严重。因此,本研究的目的是提出一种新的给药策略来解决这一问题。制备由厌氧菌介导,荷载盐酸表阿霉素（DOX）的智能响应纳米系统,并探究该系统对肺癌移植模型的抗肿瘤作用。原理:厌氧的婴儿双歧杆菌（B.infant,Bi）被植入肿瘤缺氧区作为预植入靶点。婴儿双歧杆菌特异性抗体修饰的纳米药物“智能导弹”（Ab-DOX-s-s-NPS）通过被细菌招募,主动靶向肿瘤组织内部,从而将治疗药物阿霉素富集到肿瘤缺氧区。最后,还原响应性纳米药物颗粒到达肿瘤区域后在肿瘤酸性微环境中快速释放。方法与结果:这项研究证实肿瘤组织通过预先定植的Bi招募Ab-DOX-s-s-NPS使得其在肿瘤区域浓度增加,具有良好的抗肿瘤效果,而全身其他系统毒副作用显著降低,表明Bi介导的药物递送策略对肺癌具有良好治疗效果。首先,我们验证了婴儿双歧杆菌和抗体修饰纳米颗粒（Ab-DOX-s-s-NPS）之间的特异性结合。通过形态学、蛋白图谱、紫外分光光度法、zeta电位、共定位荧光图像,这些体外研究均证实了我们的成功。其次我们验证了婴儿双歧杆菌在肿瘤乏氧区的定植。通过细菌生物分布实验及小鼠肿瘤的石蜡切片荧光细菌和HIF-1α的免疫荧光双标实验,证实了细菌在乏氧区的成功定植。结合以上结果,可以得知婴儿双歧杆菌首先定植于肿瘤乏氧区,它的特异性单克隆抗体能携带荷载化疗药物的纳米颗粒精准靶向细菌定植的肿瘤乏氧区。再次,我们验证了目标纳米Ab-DOX-s-s-NPS在肿瘤还原微环境的智能响应,通过细胞毒性实验、体外释放实验、细胞摄取实验、细胞凋亡实验均在体外验证了纳米能够响应肿瘤微环境,从而快速释放。接着,我们以肺癌移植瘤模型为基础又进行了体内动物实验,从瘤体积、生存曲线、H＆E染色分析、免疫组化分析评价了我们的细菌介导药物递送系统的体内疗效性,结果显示了优良的抗肿瘤疗效。最后,为了评估我们制备的药物递送系统的安全性,进行了空白纳米细胞毒性实验、细菌生物分布、血液相容性分析、血细胞及血生化评价、治疗小鼠体重变化、各器官组织H＆E染色分析、体内药物生物分布等实验,结果表明我们在本研究中提出的药物递送策略,不仅婴儿双歧杆菌作为益生菌非常安全,纳米载体、药物荷载后的纳米颗粒也是非常安全的。上述我们的工作结果均证明本研究中开发的双歧杆菌介导的还原响应性药物递送系统也是成功的。结论:本研究中采用婴儿双歧杆菌作为预先定植肿瘤乏氧区的靶标,可以通过与抗体的特异性结合招募载阿霉素的纳米粒子富集于肿瘤组织,纳米粒子对肿瘤还原性环境产生响应释放药物,对肺癌移植瘤产生优异的抗肿瘤效果。本研究为化疗药物递送到肿瘤缺氧区域提供了一个优雅的平台,代表了一种潜在有效的治疗实体肿瘤的新策略,有非常值得期待的临床前景。