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抑郁(depression)是一种伴随着高致残率、高死亡率,并且具有周期长、易反复等特点的疾病。随着社会压力增加,抑郁症患者数量日趋增长,该病给个人和社会带来的负担也随之加重。因此,尽快研究清楚抑郁发病机制就显得尤为重要。已有的研究证明,5-羟色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)在抑郁的发生中扮演着重要角色,临床对于抑郁症的治疗也是基于改善5-HT水平而进行,但5-HT失调并不能完全解释抑郁症的全部表现。研究发现应激使得海马谷氨酸(glutamic acid,Glu)释放量增加,其N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartic acid,NMDA)受体过度激活可能是抑郁发生原因之一,该受体拮抗剂具有显著的抗抑郁作用。此外,在应激性抑郁中代谢型谷氨酸受体mGluRl含量也增多,其拮抗剂AIDA同样能显著削弱由应激引起的抑郁样行为。喹啉酸(quinolinic acid, QUIN)是色氨酸代谢产物之一,在中枢神经系统中仅由小胶质细胞产生,它是NMDA受体的激动剂,与多种神经类疾病及神经退行性疾病都可能相关。有研究报道,抑郁症病人尿中促进QUIN产生的色氨酸代谢产物3-羟基犬尿氨酸(3-hydroxykynurenine,3HK)含量明显升高。由此推断,色氨酸代谢失调导致5-HT的下降和QUIN的升高很可能均与抑郁发生相关。在色氨酸代谢异常时,5-HT就会减少,而QUIN增加,QUIN不但可以过度激活NMDA受体和代谢型谷氨酸受体引起神经损伤,还能抑制胶质细胞对谷氨酸的重吸收及谷氨酰胺合成酶的表达,加剧中枢神经系统兴奋性毒的作用。然而,有关抑郁发生机制及治疗策略研究多集中于5-HT的变化,而对于QUIN在应激性抑郁发生中的作用及作用机制并不完全清楚。海马因其自身特点被广泛作为研究抑郁症的主要区域,但海马QUIN是否有参与应激性抑郁,它与Glu及其受体之间的关系并不清楚。为了探讨慢性应激性抑郁样行为发生过程中海马胶质细胞释放的QUIN的作用,以及它与Glu及其受体的关系,本研究通过建立慢性不可预见性温和应激(chronic unpredictable mild stress,CUMS)性抑郁模型,海马单侧微量注射QUIN,QUIN抑制剂Ro61-8048,NMDA受体拮抗剂MK-801和mGluRl拮抗剂AIDA,检测大鼠体重变化率,并通过糖水偏爱测试、旷场实验和悬尾实验等进行行为学表现测验,采用高效液相色谱法(high-performance liquid chromatography,HPLC)和酶联免疫吸附(enzyme linked immunosorbent assay,ELISA)法分别检测海马内Glu水平及其QUIN含量,运用Western blot方法检测NMDA受体和mGluRl的变化。研究结果如下：1、CUMS诱发大鼠表现出明显的抑郁样行为,且海马Glu和QUIN含量、NMDA受体的NR2B亚基和mGluR1受体表达水平显著升高。2、正常大鼠海马微量注射QUIN也表现出明显抑郁样行为,且Glu含量明显升高,NMDA受体的NR2B亚基和mGluRl表达水平显著升高。3、CUMS诱发的抑郁样行为可被QUIN抑制剂Ro61-8048显著改善,且海马中Glu含量也显著降低,同时NMDA受体的NR2B亚基和mGluRl表达水平与CUMS(?)相比也明显降低。4、CUMS引起的抑郁样行为可被海马注射NMDA受体拮抗剂MK-801和mGluRl拮抗剂AIDA显著改善,且其海马中Glu含量也明显降低,同时MK-801和AIDA对海马注射QUIN所引起的抑郁样行为也起到改善作用,并能降低由QUIN引起的Glu含量的升高。以上结果表明,CUMS引起海马小胶质细胞产生和释放QUIN增加,QUIN既可提高NR2B和mGluRl表达,也可以通过NMDA受体和代谢型谷氨酸受体途径使Glu含量增多,产生兴奋性神经毒,导致抑郁样行为发生。