背景先天性鱼鳞病是一组具有显著异质性的遗传性皮肤病,通常表现为局限或广泛的皮肤鳞屑、角化过度,伴或不伴红皮病,但不同类型的鱼鳞病也可有一些相对特异的表型。依据有无皮肤以外的系统受累,可将鱼鳞病分为非综合征型鱼鳞病和综合征型鱼鳞病。非综合征型鱼鳞病包括寻常型鱼鳞病（ichthyosis vulgaris,Ⅳ）、X连锁隐性遗传性鱼鳞病（recessive X-linked ichthyosis,RXLI）、角蛋白型鱼鳞病（keratinopathic ichthyosis,KPI）和常染色体隐性先天性鱼鳞病（autosomal recessive congenital ichthyosis,ARCI）。其中KPI可细分为表皮松解性鱼鳞病（epidermolytic ichthyosis,EI）、浅表表皮松解性鱼鳞病（superficial epidermolytic ichthyosis,SEI）、雪花状鱼鳞病（ichthyosis with confetti,IWC）等多个亚类。过去数十年间,下一代测序（next-generation sequencing,NGS）技术的发展极大地推动了遗传性皮肤病的研究进展,不同类型鱼鳞病的分子基础被揭示,促使基因型-表现型相关性的研究取得了一定成果,从而进一步服务了鱼鳞病的临床诊断、遗传咨询及疾病预后判断等工作,也推动了鱼鳞病发病机制和治疗策略相关的研究。然而,目前关于我国先天性鱼鳞病的综合性研究较少,因此,进一步探究我国鱼鳞病患者临床表型和遗传背景十分必要。本研究收集了近3年来在中国医学科学院皮肤病医院遗传病专病门诊诊断为先天性鱼鳞病（除Ⅳ外）患者的临床资料,分析其临床特点并采集血液标本,综合利用NGS和Sanger测序技术检测患者基因变异情况并进行结果分析,指导患者的疾病诊断、分型、治疗方案选择以及遗传咨询等。目的1.筛查鱼鳞病患者基因变异信息,对相应变异位点进行致病性分析及功能改变预测,为患者明确基因诊断,挖掘未曾报道过的新致病变异,拓展我国先天性鱼鳞病变异谱;2.分析不同类型鱼鳞病患者的临床特征,并探究是否具有潜在的基因型-表现型相关性,指导临床诊断。方法本研究纳入了自2019年1月至2022年3月以来在中国医学科学院皮肤病医院遗传病专病门诊诊断为先天性鱼鳞病（除Ⅳ外）的22例患者。签署知情同意书后,收集患者临床信息并采集外周血液标本,提取基因组DNA,采用NGS技术进行基因检测（针对726个已知与遗传性皮肤病相关的致病基因）,部分患者进行Sanger测序验证。汇总并分析患者的临床特点和基因变异结果,利用Mutation Taster、SIFT和PolyPhen等软件对突变的蛋白功能改变进行预测,并参考ACMG评级指南对所精筛出的变异位点致病等级进行评估。结果1.分析22例先天性鱼鳞病患者的基因检测数据,依据发现的变异结果进行基因诊断和分类,共诊断出5例RXLI、7例ARCI（涉及5个致病基因）、9例KPI（7例EI、2例SEI）、1例综合征型鱼鳞病（Chanarin-Dorfman综合征）。2.我们在22例患者中检测到11个鱼鳞病致病基因的23种变异,其中13个为既往文献未曾报道的致病变异,涉及编码角蛋白和参与表皮脂质代谢的基因。结论1.鱼鳞病具有显著的临床异质性和遗传异质性,临床表型结合NGS及Sanger测序技术是辅助疾病确诊的有力工具。2.我们的研究进一步补充了中国人先天性鱼鳞病的疾病谱及变异谱,为进行先天性鱼鳞病的诊断、遗传咨询和治疗研究提供数据参考。