[背景与目的]芬太尼是临床常用的术后静脉镇痛药物,使用过程中发现芬太尼的镇痛效果存在显著的个体差异。手术刺激可引起白细胞介素,如白细胞介素-1β(Interleukin-1 beta,IL-1β).白细胞介素-1受体拮抗剂(Interleukin-1 receptor antagonist,IL-1 ra)等的升高。IL-1β和它的内源性受体拮抗剂IL-1ra在炎症反应和疼痛调节方面起到重要的作用。最近发现IL-1β. IL-1ra基因多态性可以引起这些细胞因子生成量的改变。术后早期疼痛与外科操作有关,而后期与炎性反应有关,其引起的伤害性刺激术后可持续12-48h。IL-1β和IL-1ra在各种急慢性疼痛中扮演着重要角色,IL-1β作为促炎细胞因子,其释放会引起手术部位的炎症,加重痛觉过敏。阿片类药物术后镇痛,如芬太尼等,可降低IL-1β的生成并减轻疼痛。研究显示,IL-1β和IL-1ra基因多态性可影响IL-1生成量的改变,从而引起痛觉敏感性的改变和术后镇痛药需求量的改变。因此可假设IL-1β和IL-1ra基因突变时,达到相同镇痛程度时病人术后芬太尼消耗量会发生改变。本研究拟评价IL-1β及IL-1ra基因多态性对妇科患者全麻术后芬太尼镇痛效应的影响,为临床芬太尼术后静脉镇痛个体化用药提供理论依据。[材料与方法]1.研究对象和分组224例妇科患者,行择期全麻下子宫肌瘤剔除术或腹式子宫全切术,年龄20-50岁,体重指数在正常范围(1±20%),ASAⅠ或Ⅱ级,所有患者均自愿行术后静脉镇痛。排除标准：有吸烟、酗酒史,严重肝肾功能不全疾病、心血管疾病、糖尿病、免疫性疾病病史,慢性疼痛史、长期使用镇痛药物的患者及患有各类精神病、神经性疾病病史者或近期使用能促进或抑制IL-1β和/或IL-1Ra生成的药。分别根据基因型检测结果分为三组或五组。本研究方案经郑州大学第一附属医院医学伦理委员会同意,且所有患者了解试验过程并签署知情同意书。2.麻醉与镇痛方法所有患者均不用术前药,采用统一的全凭静脉麻醉。麻醉诱导采用静脉注射咪达唑仑、瑞芬太尼、丙泊酚和琥珀酰胆碱,肌松后插气管导管行机械通气维持呼吸；麻醉中用静脉泵注瑞芬太尼和丙泊酚,间断静脉推注阿曲库铵来维持进行,并根据手术需要及麻醉深浅调节用药量；手术结束停用所有麻醉药物,待患者神志清醒,自主呼吸恢复满意后拔除气管导管,立即行疼痛视觉模拟评分(visual analog scale, VAS)并记录。若VAS>3分,给予芬太尼20μg/5min静脉注射滴定至其VAS≤3,并记录滴定用芬太尼量。所有病人VAS≤3分后立即行病人自控静脉镇痛(patient-controlled intravenous analgesia, PCIA)。所有镇痛泵均使用型号为6300型CADD-Legacy的电子镇痛泵,泵内药液配方统一配为：芬太尼1.0mg、氟哌利多5 mg,加生理盐水至100 ml。PCIA的设置：设定背景剂量为0.5ml/h、追加剂量2 m1/次、锁定时间5min、芬太尼最大限量145μg/h。VAS评分≤3分定义为镇痛有效,若已达到PCIA每小时最大剂量仍不能满足镇痛需要(VAS>3分),则辅用其他镇痛药物并将该病例从试验中剔除。3.芬太尼镇痛效应的评价观察并记录术后即刻和术后24h、24～48h平均VAS评分、芬太尼消耗量以及术后镇痛不良反应的发生情况。以此作为评价术后芬太尼镇痛效应的标准。4.基因型检测术前开通患者上肢静脉通道时抽取外周静脉血2～3ml,采用酚-氯仿法提取基因；采用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性分析(polymerase chain reaction-restriction fragment length polymorphism, PCR-RFLP)技术和2%琼脂糖凝胶电泳,对IL-1B-511多态性位点进行检测分析。采用聚合酶链反应和2%琼脂糖凝胶电泳对IL-1RN VNTR多态性进行检验。通过PCR扩增产物的直接测序来验证基因型检测方法是否可靠性。5.统计学分析数据采用SPSS13.0软件进行处理,计量资料以均数±标准差表示,以x2检验检测等位基因和基因型分布是否符合Hardy-Weinberg平衡；用x2检验或Fisher’s精确概率检验法检测不同种族间基因多态性分布的差异；多组间数据进行单因素方差分析(ANOVA)或Kruskal-Wallis秩和检验,各组间比较采用LSD法。不同基因型间芬太尼消耗量的比较采用协方差分析以排除混杂因素影响。各组间不良反应发生率的比较采用x2检验或Fisher’s精确概率法。计量资料变量之间的关系采用直线相关分析,突变等位基因与芬太尼消耗量之间的相关性采用等级相关分析。检验水准为α=0.05。[结果]1.术后芬太尼镇痛情况224例患者中,术后即刻VAS评分较高(5.6±1.7),随PCIA实施迅速达到有效镇痛。术后24 h平均VAS评分为2.2±0.9分,芬太尼消耗量为349.6±203.4μg；术后48 h平均VAS评分为1.2±0.5,芬太尼消耗量为189.3±108.1μg。使用芬太尼镇痛时术后恶心呕吐的发生率为25.8%；瘙痒的发生率为0.45%；轻度镇静的发生率为1.8%；未见其他不良反应。2.妇科患者中IL-1B-511和IL-1RN VNTR等位基因频率IL-1B-511T等位基因在妇科手术患者中的发生频率为48.4%,等位基因和基因型分布符合Hardy-Weinberg平衡(P>0.05)。IL-1B-511C>T等位基因的频率与文献报道的中国汉族(48.8%)及日本健康人群(41.4%)相近((P>0.05))。IL-1RN VNTR等位基因在妇科手术患者中检测到Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ种,基因型Ⅰ/Ⅰ、Ⅰ/Ⅱ、Ⅱ/Ⅱ、Ⅰ/Ⅲ和ⅠⅥ分别占93.8%、2.7%、1.8%、1.3%和0.4%。3. IL-1B-511多态性对妇科患者术后芬太尼镇痛效应的影响按IL-1B-511基因型分组,分为野生型纯合子CC组、突变杂合子CT组和突变纯合子TT组。三组间一般情况比较差异无统计学意义(P>0.05)；术后即刻及24 h平均VAS评分差异无统计学意义(P>0.05)。三组间术后24 h芬太尼消耗量差异无统计学意义(P>0.05),三组间术后镇痛不良反应发生率差异无统计学意义(P>0.05)。4. IL-1RN VNRT多态性对妇科患者术后芬太尼镇痛效应的影响按检测到的IL-1RN VNRT基因型将患者分为ⅠⅠ、ⅠⅡ、ⅡⅡ、ⅠⅢ和ⅠⅣ组。五组间一般情况比较差异无统计学意义(P>0.05)；术后即刻及24 h平均VAS评分差异无统计学意义(P>0.05)。五组间术后24 h芬太尼消耗量的差异无统计学意义(P>0.05),五组间术后镇痛不良反应发生率差异无统计学意义(P>0.05)。[结论]1. IL-1B-511C>T等位基因的变异频率在妇科手术患者中为48.4%；IL-1RN VNTR等位基因的变异频率在妇科手术患者中为4%。2. IL-1B-511C>T和IL-1RN VNTR多态性对妇科患者芬太尼的镇痛疗效无显著影响,不是影响妇科患者芬太尼镇痛疗效的遗传标记物之一3.芬太尼术后镇痛不良反应的发生与IL-1B-511C>T和IL-1RN VNTR多态性无相关性。