盐酸苯达莫司汀是一种氮芥类抗肿瘤药。最早于20世纪60年代初在德国合成,后于2003年10月首次在德国上市销售。它是一个独特的细胞毒药物,兼具烷化剂和嘌呤类似物。临床用于治疗惰性B细胞非霍奇金淋巴瘤(Ⅱ～Ⅳ期),白血病(慢性淋巴细胞性)、乳腺癌、浆细胞瘤、多发性骨髓瘤。2008年3月,美国FDA批准了 Cephalon公司生产研制的盐酸苯达莫司汀用于慢性淋巴细胞白血病的治疗。目前在国内,盐酸苯达莫司汀仍属于3.1类新药。该产品具有很好的市场前景。本论文主要研究盐酸苯达莫司汀的合成生产工艺的优化及改良,以及其质量标准建立。主要研究内容包括以下几个方面:首先,以2,4-二硝基氯苯为起始原料,经过甲胺取代,硫化碱还原,戊二酸酰化,酸性条件下环合并酯化,钯碳加氢还原,环氧乙烷羟乙基化,三氯氧磷氯化,盐酸水解成盐,精制后得到目标产物盐酸苯达莫司汀。在此基础上,对盐酸苯达莫司汀合成工艺进行优化,建立适合放大生产的工艺参数,并进行了三个批次的工艺验证,盐酸苯达莫司汀的总收率为16.2%。结果表明,本论文中采用的盐酸苯达莫司汀生产工艺参数具有良好的重现性,收率稳定,生产得到的产品中单个杂质水平均在0.10%以下。根据盐酸苯达莫司汀的合成工艺,同时结合现行ICH,欧盟和美国FDA等法规要求,制定盐酸苯达莫司汀的质量控制标准。同时分别验证了基于HPLC对有关物质(杂质)含量的检测方法,及顶空气相色谱法(HS-GC)对溶剂残留的检测方法。验证结果表明,这些方法具有较强的专属性,良好的重复性,较高的灵敏性(0.04μg/mL),宽范围的线性(2 μg/mL～250μg/mL)等特点,HPLC方法和HS-GC方法适用于该产品的定量检测。考察盐酸苯达莫司汀在光照、高温、高湿等条件下的强降解实验,结果表明:盐酸苯达莫司汀在光照下和热环境下,含量降低,杂质明显增加(5.88%)。但在2～8℃条件下,盐酸苯达莫司汀样品的各项指标均符合要求,产品的有效期至少为3年。