背景：　　尿酸（Uric acid，UA）是食物或内源性嘌呤代谢的终产物，在人体中主要由肝脏代谢产生，是体内的一种弱酸（pKa,5.75）。PH值7.40,37℃条件下约有98%的尿酸以谷氨酸钠尿酸盐电离形式存在，由肾小球滤过后绝大部分通过近曲小管重吸收，最终排泄出体外仅约滤过液的10%。正常范围内的尿酸具有抗氧化和抗DNA损伤作用，可保护内皮细胞的正常功能。尿酸浓度过高引起高尿酸血症（Hyperuricemia,HUA）对人体危害较大，一旦尿酸进入细胞内，就可能介导疾病的发生。高尿酸血症与代谢综合征有密切的关系，同时流行病学调查资料和实验研究都显示高尿酸是心血管疾病的危险因素，是慢性肾脏疾病（Chronic Kidney Disease，CKD）的独立影响因素。高尿酸血症还可通过肾内的氧化应激、血管收缩和入球动脉病导致高血压或是加重原发性高血压病，通过介导内皮功能紊乱加重糖尿病并最终发展为糖尿病肾病。高尿酸血症对肾脏的非机械损伤主要是通过激活肾素-血管紧张素系统（renin-angiotensin system，RAS）、介导内皮细胞功能紊乱、炎症浸润、活化纤维相关因子、肾小球高压和微小血管病等诱导肾脏损伤或加速慢性肾脏疾病进展。　　Notch信号通路是多细胞生物体内具有高度保守性的细胞间信号传导途径。Notch信号通路主要包括受体、配体和CSL或CBF1蛋白（DNA结合蛋白）3部分。目前哺乳动物中已发现4种同源受体，分别是Notch1、Notch2、Notch3和Notch4；5种配体，分别是Delta1、Delta3、Delta4和Jagged1、Jagged2，两类靶基因：Hes和Hey家族。Notch受体是一种跨膜蛋白，分为胞内部分和胞外部分，受体与相邻细胞膜上的配体结合后受体构象发生改变，曝露出酶切位点，在蛋白水解作用下释放出具有生物活性的胞内片段（Notch intracellular domain，NICD）并转移至细胞核内与CSL或CBF1蛋白结合后激活下游的靶基因，发挥生物调节作用。　　近年来多项体内、体外实验发现Notch信号的激活在多种慢性肾脏疾病中起着重要的作用，使用特异性抑制剂或基因敲除技术阻断Notch信号通路可延缓肾间质纤维化进展。然而，高尿酸血症导致慢性肾脏疾病的过程中是否也激活了Notch信号通路以及该通路在高尿酸血症中的作用目前国内外尚未有明确研究报道。本文旨在探讨Notch信号通路中Notch1/Jagged1/Hes1在高尿酸血症中诱导大鼠慢性肾脏疾病的作用。　　目的：　　探讨Notch信号通路中Notch1/Jagged1/Hes1在高尿酸血症中导致大鼠慢性肾脏疾病中的作用。　　方法：　　雄性SD大鼠42只随机分为正常对照组（n=14）、高尿酸血症组（n=14）和DAPT干预组（n=14），采用2%氧嗪酸联合0.1mmol/l尿酸造模，Notch信号通路特异性抑制剂γ-分泌酶抑制剂（DAPT）进行特异性干预，正常对照组予同体积生理盐水灌胃。定期监测生化指标直至造模8周。造模的4周、8周处死大鼠，每组各7只。检测各组血尿酸（UA）、血尿素氮（BUN）、血肌酐（Scr）指标；HE、Masson染色观察各组大鼠肾脏病理形态和间质纤维化情况；用荧光定量RT-PCR分析Notch信号通路中Notch1、Jagged1和Hes1以及TGF-β1、α-SMA和E-cadherin的mRNA水平。采用免疫印迹（Western blot）、免疫组化观察Notch1、Jagged1、TGF-β1、α-SMA和E-cadherin蛋白的表达分布情况。　　结果：　　1、与正常对照组相比，模型组造模2周开始血尿酸升高（P＜0.01）并维持较高水平，伴有血肌酐、尿素氮轻度升高，8周时达到高峰；HE染色可见模型组肾小管扩张，局部肾小管上皮细胞增生、局部肾小管萎缩、脱落，炎性细胞浸润，肾小管间质可见黄褐色针形放射状尿酸盐结晶；Masson染色可见明显胶原纤维沉积；RT-PCR结果显示模型组中Notch1、Jagged1、Hes1和TGF-β1、α-SMA mRNA水平均明显上调，与正常对照组相比具有显著性差异（P＜0.01），Western blot、免疫组化结果可见Notch1、Jagged1和TGF-β1、α-SMA表达量增加。与正常对照组相比，模型组E-cadherin mRNA总体呈明显上调（P＜0.01），8周时开始出现下调趋势。E-cadherin蛋白表达量稍下降，8周时较明显。　　2、与模型组相比，DAPT干预组中尿酸水平稍下降，差异不具统计学意义，血肌酐、尿素氮水平显著下降（P＜0.05）；HE染色可见肾小管扩张，病变程度较轻，Masson染色胶原纤维沉着明显减少；DAPT干预后Notch信号被抑制，表现为Notch1、Jagged1和Hes1mRNA显著下调（P＜0.01），Notch1、Jagged1蛋白表达量下调；DAPT干预组中TGF-β1、α-SMA表达量较模型组明显降低（P＜0.01）。DAPT干预后，E-cadherin mRNA上升趋势缓和，程度未及模型组，E-cadherin蛋白表达量下调未及模型组明显。　　结论：　　1、高尿酸血症可诱发大鼠慢性肾脏疾病，长期的高尿酸血症可引起肾功能的损害，并发生肾间质纤维化。　　2、高尿酸血症诱导慢性肾脏疾病过程中可激活Notch信号通路，并在大鼠慢性肾脏疾病的发生、发展中起着重要的作用。　　3、在高尿酸血症诱导慢性肾脏疾病大鼠模型中特异性地阻断Notch信号通路可降低血肌酐、尿素氮，保护大鼠肾功能，延缓慢性肾间质纤维化进展。