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本课题是在谭载友教授的专利[1,2]《一种抗肿瘤活性斑蝥素衍生物及其制备方法》及系列研究的基础上对SU2162进行肠吸收动力学研究。SU2162是去甲斑蝥素与金刚烷胺在N,N-二甲基甲酰胺中合成反应,进行酰亚胺化修饰获得的去甲斑蝥素衍生物。SU2162药效学的研究表明[1],它对神经胶质瘤生长具有显著的抑制作用(IC50=0.721 mmol·L-1)。谭载友教授等人[1,2]已对SU2162的合成路线进行优化,同时发表了SU2162两个晶体结构[3,4]、制备和相互转化的方法[5,6],并对该专利活性分子的组织分布和药代动力学进行了研究[7,8]。本课题建立了TLC鉴定SU2162的色谱条件,采用薄层层析GF254硅胶板(2.5*7.5cm),以石油醚:乙酸乙酯(1:1)展开剂,以碘-碘化钾溶液为显色剂,条件是在日光下检视,点样量为5μL。通过TLC和IR鉴定确认合成的SU2162是单一的目标产物。通过毛细管熔点法、DSC和PXRD测定确认SU2162的晶型。本课题通过测定SU2162的溶解度和油水分配系数,考察溶解性和膜渗透性,为下一步实验提供依据,对药物的体内吸收进行初步预测。结果SU2162在水溶液中的溶解度很差,几乎不溶或不溶;在甲醇、乙醇、丙二醇中的溶解度较小,仅为略溶状态;在乙腈、乙酸乙酯、丙酮和正辛醇中的溶解度较大,是溶解状态;在氯仿中的溶解度最大,达到易溶状态。正辛醇油水分配系数为1.3918,渗透性较好,在p H2.0、4.0、5.8、6.8、7.4、8.0、9.18的缓冲溶液中的表观油水分配系数分别为1.6812、1.6812、1.5480、1.4561、1.1252、1.1542、1.1308,说明SU2162的表观油水分配系数与p H值有负相关关系,且SU2162在胃肠道的渗透性较好。本课题建立了HPLC测定大鼠在体肠吸收灌流液中SU2162含量方法,选用Phenomine Genimi C18反相色谱柱(250 mm×4.6 mm),流动相为乙腈:水=60:40,流速1 m L·min-1,检测波长211 nm,进样体积20μL,室温条件下对肠灌流液中SU2162进行测定。结果显示,肠液中代谢产物和内源性物质均不干扰SU2162测定,SU2162峰型较好,最低检测限是0.06μg·m L-1,最低定量限是0.20μg·m L-1。其标准曲线回归方程为y=12905x+274.71,r2=0.9998;浓度为2.0μg·m L-1、10.0μg·m L-1、25.0μg·m L-1的SU2162日内精密度RSD分别为8.01%、3.76%、1.91%,日间精密度RSD分别5.88%、0.83%、0.88%,相对回收率分别为102.50%、99.43%和104.29%,符合方法学要求[9];浓度为2.0μg·m L-1、10.0μg·m L-1、25.0μg·m L-1的SU2162肠灌流液冻融稳定性RSD分别为2.90%、2.06%和3.70%,冷冻稳定性RSD分别为4.22%、3.25%和1.20%,SU2162在37℃空白肠灌流液中8 h内的稳定性RSD为2.47%,在37℃K-R液中8 h内的稳定性RSD为1.86%,在常温K-R液中8h内的稳定性RSD为1.97%,均符合稳定性要求[9]。该方法较适用于SU2162的体内药物分析。本课题对SU2162进行大鼠在体肠吸收研究,考察了不同吸收部位对SU2162大鼠肠吸收的影响。结果表明,SU2162在十二指肠、空肠和回肠的药物吸收速率常数(Ka)分别是(6.3380±3.3438)*10-2 min-1、(5.5379±1.3096)*10-2 min-1、(6.3600±1.0246)*10-2 min-1;SU2162在十二指肠、空肠和回肠的药物表观渗透系数(Papp)分别为(5.2955±2.5040)*10-3cm·min-1、(4.9784±0.9761)*10-3cm·min-1、(5.3688±1.0076)*10-3cm·min。SU2162在十二指肠、空肠和回肠各肠段之间的药物吸收速率常数Ka和药物表观渗透系数Papp比较均无显著性差异(P>0.05)。说明SU2162在全肠道的吸收较好,且无明显吸收部位。