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经典的二价铂类药物如顺铂、奥沙利铂和卡铂是常用的DNA损伤抗癌药物，其中顺铂作为一线用药常用于临床治疗多种实体瘤。尽管其在临床上取得了巨大成功，但是铂(Ⅱ)类药物也存在着严重的毒副作用以及固有的或获得的耐药性等缺陷限制了其在临床上的应用。由于铂(Ⅳ)配合物动力学上的惰性且可以被细胞内还原性物质还原成相应的二价铂类母体药物，人们普遍认为铂(Ⅳ)配合物作为铂(Ⅱ)配合物的前药在新一代铂类药物研发中有着广泛的前景。为了克服二价铂类药物的缺陷，我们将具有生物活性小分子引入到铂(Ⅳ)配合物的轴向上，以期望获得具有潜在应用前景的新型铂(Ⅳ)配合物。
首先，我们将康普瑞汀类似物和酚尼他汀类似物引入到Pt(Ⅳ)配合物的轴向位置，合成了两个系列的Pt(Ⅳ)配合物。目标化合物对所测试的癌细胞表现出了良好的抗肿瘤活性，且对正常细胞的低毒性，其抗肿瘤活性均优于相应的铂(Ⅱ)配合物。我们对代表性化合物2-22和2-25进行了初步的抗肿瘤作用机制研究。通过HPLC证实了Pt(Ⅳ)配合物2-22和2-25在抗坏血酸(VC)的作用下，能够释放出轴向配体康普瑞汀类似物(2-15)和酚尼他汀类似物(2-21)，同时释放出等当量的顺铂。细胞分子生物实验结果表明，化合物2-22和2-25能够诱导细胞发生凋亡并将细胞周期阻滞在G2/M期；同时也能诱导细胞线粒体膜电位下降和ROS在细胞内聚积。Pt(Ⅳ)配合物2-22和2-25能够抑制微管蛋白聚合且能够与秋水仙碱位点结合。此外，化合物2-22能够抑制人肝癌HepG-2细胞裸鼠移植瘤增长，抑瘤率为51.2%(5 mg/kg)和59.4%(10 mg/kg)；2-25能够有效地抑制人肺癌NCI-H460细胞裸鼠移植瘤增长，抑瘤率为52.11%(5 mg/kg)和60.23%(12 mg/kg)。
其次，我们通过戊二酸单甲酯和丁二酸酐作为连接基团将CA-4衍生物引入到顺铂以及奥沙利铂的四价铂轴向位置，合成了两个系列的Pt(Ⅳ)配合物。所有的Pt(Ⅳ)配合物对所测试的人癌细胞如HCT-116(结肠癌)、HepG-2(肝癌)、MGC-803(胃癌)显示出了良好的抗增殖能力，且抗肿瘤活性均优于相应的Pt(Ⅱ)类药物；同时对人正常细胞(如HL-7702和NCM460)的毒性低于相应的母体化合物。此外，Pt(Ⅳ)配合物对顺铂耐药细胞SK-OV-3/CDDP也具有良好的抗肿瘤活性。我们对代表性化合物3-23进行了初步的抗肿瘤活性作用的机制研究。实验结果表明，化合物3-23能够诱导人卵巢癌SK-OV-3细胞早期凋亡并将细胞周期阻滞在G2/M期；且能够显著的诱导人卵巢癌SK-OV-3细胞线粒体膜电位下降和ROS在细胞内聚积；同时还能上调如Bax、Caspase-9和Caspase-3蛋白的表达和下调Bcl-2蛋白的表达。此外，3-23能够有效地抑制人卵巢癌SK-OV-3细胞裸鼠移植瘤增殖，其抑制瘤率为53.1%(5 mg/kg)和60.5%(13 mg/kg)，而且对小鼠体重变化没有什么影响相比于顺铂，通过HE组织染色发现，化合物3-23对组织器官也没有造成明显损伤。
最后，我们通过连接基团将查尔酮类似物引入到Pt(Ⅳ)配合物的轴向，设计合成了两个系列的Pt(Ⅳ)配合物。所有的Pt(Ⅳ)配合物对所测试的肿瘤细胞表现出了良好的抗肿瘤活性，其抗肿瘤活性均优于相应的铂(Ⅱ)类药物，同时对正常细胞(如HL-7702和BEAS-2B)的毒性低于相应的铂(Ⅱ)类药物；且对顺铂耐药细胞株SK-OV-3/CDDP和A549/CDDP也显示出了良好的细胞毒活性。此外，Pt(Ⅳ)配合物4-49能够有效地诱导人卵巢癌SK-OV-3和人肺癌NCI-H460细胞凋亡并将细胞周期阻滞在G2/M期，且还能抑制微管蛋白聚合和诱导DNA损伤；同时4-49也能诱导SK-OV-3和NCI-H460细胞的线粒体膜电位下降和ROS的产生，且呈现剂量依赖性。4-49能显著地上调促凋亡蛋白Bax、Caspase-9和Caspase-3和下调抗凋亡蛋白Bcl-2的表达，也能显著地下调G2/M期蛋白Cdc2、Cdc25c和CyclinB1的表达。另外，4-49能够显著地抑制人卵巢癌SK-OV-3细胞裸鼠移植瘤增殖并且呈现剂量依赖性，抑瘤率为60.3%(5 mg/kg)和70.2%(13 mg/kg)，其高剂量组的抑瘤率优于4-17(50.1%，5 mg/kg)、顺铂(65.7%，5 mg/kg)以及顺铂与化合物4-17联合用药组(68.1%，5+5mg/kg)，而且对小鼠体重变化没有什么影响，另外HE组织染色结果表明化合物4-49对组织器官也没有造成明显损伤。
首先，我们将康普瑞汀类似物和酚尼他汀类似物引入到Pt(Ⅳ)配合物的轴向位置，合成了两个系列的Pt(Ⅳ)配合物。目标化合物对所测试的癌细胞表现出了良好的抗肿瘤活性，且对正常细胞的低毒性，其抗肿瘤活性均优于相应的铂(Ⅱ)配合物。我们对代表性化合物2-22和2-25进行了初步的抗肿瘤作用机制研究。通过HPLC证实了Pt(Ⅳ)配合物2-22和2-25在抗坏血酸(VC)的作用下，能够释放出轴向配体康普瑞汀类似物(2-15)和酚尼他汀类似物(2-21)，同时释放出等当量的顺铂。细胞分子生物实验结果表明，化合物2-22和2-25能够诱导细胞发生凋亡并将细胞周期阻滞在G2/M期；同时也能诱导细胞线粒体膜电位下降和ROS在细胞内聚积。Pt(Ⅳ)配合物2-22和2-25能够抑制微管蛋白聚合且能够与秋水仙碱位点结合。此外，化合物2-22能够抑制人肝癌HepG-2细胞裸鼠移植瘤增长，抑瘤率为51.2%(5 mg/kg)和59.4%(10 mg/kg)；2-25能够有效地抑制人肺癌NCI-H460细胞裸鼠移植瘤增长，抑瘤率为52.11%(5 mg/kg)和60.23%(12 mg/kg)。
其次，我们通过戊二酸单甲酯和丁二酸酐作为连接基团将CA-4衍生物引入到顺铂以及奥沙利铂的四价铂轴向位置，合成了两个系列的Pt(Ⅳ)配合物。所有的Pt(Ⅳ)配合物对所测试的人癌细胞如HCT-116(结肠癌)、HepG-2(肝癌)、MGC-803(胃癌)显示出了良好的抗增殖能力，且抗肿瘤活性均优于相应的Pt(Ⅱ)类药物；同时对人正常细胞(如HL-7702和NCM460)的毒性低于相应的母体化合物。此外，Pt(Ⅳ)配合物对顺铂耐药细胞SK-OV-3/CDDP也具有良好的抗肿瘤活性。我们对代表性化合物3-23进行了初步的抗肿瘤活性作用的机制研究。实验结果表明，化合物3-23能够诱导人卵巢癌SK-OV-3细胞早期凋亡并将细胞周期阻滞在G2/M期；且能够显著的诱导人卵巢癌SK-OV-3细胞线粒体膜电位下降和ROS在细胞内聚积；同时还能上调如Bax、Caspase-9和Caspase-3蛋白的表达和下调Bcl-2蛋白的表达。此外，3-23能够有效地抑制人卵巢癌SK-OV-3细胞裸鼠移植瘤增殖，其抑制瘤率为53.1%(5 mg/kg)和60.5%(13 mg/kg)，而且对小鼠体重变化没有什么影响相比于顺铂，通过HE组织染色发现，化合物3-23对组织器官也没有造成明显损伤。
最后，我们通过连接基团将查尔酮类似物引入到Pt(Ⅳ)配合物的轴向，设计合成了两个系列的Pt(Ⅳ)配合物。所有的Pt(Ⅳ)配合物对所测试的肿瘤细胞表现出了良好的抗肿瘤活性，其抗肿瘤活性均优于相应的铂(Ⅱ)类药物，同时对正常细胞(如HL-7702和BEAS-2B)的毒性低于相应的铂(Ⅱ)类药物；且对顺铂耐药细胞株SK-OV-3/CDDP和A549/CDDP也显示出了良好的细胞毒活性。此外，Pt(Ⅳ)配合物4-49能够有效地诱导人卵巢癌SK-OV-3和人肺癌NCI-H460细胞凋亡并将细胞周期阻滞在G2/M期，且还能抑制微管蛋白聚合和诱导DNA损伤；同时4-49也能诱导SK-OV-3和NCI-H460细胞的线粒体膜电位下降和ROS的产生，且呈现剂量依赖性。4-49能显著地上调促凋亡蛋白Bax、Caspase-9和Caspase-3和下调抗凋亡蛋白Bcl-2的表达，也能显著地下调G2/M期蛋白Cdc2、Cdc25c和CyclinB1的表达。另外，4-49能够显著地抑制人卵巢癌SK-OV-3细胞裸鼠移植瘤增殖并且呈现剂量依赖性，抑瘤率为60.3%(5 mg/kg)和70.2%(13 mg/kg)，其高剂量组的抑瘤率优于4-17(50.1%，5 mg/kg)、顺铂(65.7%，5 mg/kg)以及顺铂与化合物4-17联合用药组(68.1%，5+5mg/kg)，而且对小鼠体重变化没有什么影响，另外HE组织染色结果表明化合物4-49对组织器官也没有造成明显损伤。