糖尿病肾病（Diabetic Nephropathy,DN）是糖尿病最常见也是最严重的并发症,其发病率逐年迅速上升,因此充分认识糖尿病肾病发生发展的分子机制、预防和延缓糖尿病肾病的进展成为一直以来生命科学和医学研究的热点。近年来对E3泛素连接酶的研究发现,E3泛素连接酶可以参与机体多种重要的生理病理过程,进而调控包括细胞周期、细胞增殖和凋亡以及内质网相关蛋白降解等多种重要活动。许多研究发现E3泛素连接酶HRD1（HMG-CoA reductase degradation protein 1）作为内质网相关降解途径中的关键酶之一,通过参与细胞内重要蛋白质的降解而与许多疾病的发生发展密切相关,但是,HRD1在糖尿病肾病中的作用尚未见明确报道。因此,本实验主要探索HRD1在糖尿病肾病引起肾小管上皮细胞凋亡的发病机制中所发挥的作用。在本课题的前期研究中,通过PAS、PASM和免疫组织化学染色发现糖尿病肾病大鼠肾脏中肾小管间质的损伤严重,并且E3泛素连接酶HRD1在糖尿病肾病大鼠肾组织中的表达明显低于正常大鼠,尤其在肾小管上皮细胞萎缩的区域。这提示我们HRD1可能与糖尿病肾病肾小管的损伤有关。接下来用高糖和棕榈酸建立体外肾小管损伤的细胞模型进一步验证了这一结论。研究表明,PERK-eIF2α信号通路通过激活下游的凋亡信号分子而参与了内质网应激。所以本课题通过研究E3泛素连接酶HRD1对糖尿病肾病中eIF2α的泛素化降解,从而深入阐明HRD1抑制肾小管上皮细胞凋亡的分子机制。免疫共沉淀和免疫荧光双标记实验结果表明,HRD1与eIF2α之间具有特异性相互作用;泛素化实验进一步证明了 HRD1通过降解内质网应激相关分子eIF2α进而保护细胞凋亡,延缓了糖尿病肾病的发生发展。