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背景和目的:近年来,免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors,ICIs)已成为最有前景的抗癌药物之一,其疗效已在一系列临床试验中得到证实。这些单克隆抗体具有重新激活针对肿瘤细胞免疫系统的能力,但是也可引起许多自身免疫副作用,称为免疫相关不良反应(immune-related adverse events,irAE)。irAEs可累及全身各个系统,且发生特点与传统化疗及靶向药物有很大差异。在这些免疫相关的不良反应中,肺炎较为罕见,且作为严重的临床事件,可危及患者生命。即使已有众多临床试验关于PD-1/PD-L1抑制剂相关肺炎发病率的报道,但上述临床试验中所获得的个体及队列数量较为局限。此外,虽然部分相关荟萃分析也研究了免疫相关肺炎的发生率,然而也面临着纳入分析的研究数量及人数有限的问题。另外PD-1/PDL-1抑制剂已经被证实可明显延长晚期癌症患者的OS和PFS。基于此,我们对PD-1/PD-L1抑制剂在晚期癌症患者中相关肺炎的临床试验进行了荟萃分析,首先,我们分析了应用免疫检查点抑制剂相关性肺炎的总体发生率,以及免疫相关性肺炎的发生率与免疫检查点抑制剂的相关性,并比较了免疫性肺炎在不同肿瘤类型和不同种类的免疫检查点抑制剂间的风险和发生率,同时,比较了一线和二线及以上应用免疫检查点抑制剂发生免疫相关肺炎的差异,最后,我们分别分析了PD-1和PD-L1的免疫性肺炎的发生率,并比较了两者在免疫性肺炎发生率上的差异。这样的分析可以提供重要的信息,为我们在临床上更好及更快的诊断和管理免疫相关肺炎提供依据。方法:计算机检索PubMed、Cochrane Library、EMbase、中国知网数据库,检索针对PD-1/PD-L1抑制剂在晚期癌症患者中相关肺炎的发生率及危险度的研究的相关文献,因avelumab和durvalumab发表报告较少,故检索词英文为:“immune checkpoint inhibitor”、“ICIs”、“nivolumab”、“pembrolizumab”、“atezolizumab”、“cancer”、“tumor”、“phase II”、“phase III”、“pneumonia”,中文为:“PD-L1抑制剂”、“PD-1抑制剂”、“免疫检查点抑制剂”,搜索时间从2000年1月至2020年1月,文献类型限制为临床试验,为防止文献漏检,同时搜索相关参考文献。本文未进行手动检索。然后两名评价员参照制定的标准依次进行文献筛选、文献质量评价、相关原始数据提取,若在核对的过程中双方之间产生分歧,需要经第三名评价员介入或互相讨论进行解决。最后对提取整理后数据采用统计学软件RevMan5.3进行处理,每项研究的发生率显示在森林小块区域中。为了更加直观及有效地比较不同条件下免疫性肺炎发生率,我们根据数据进行了免疫性肺炎发生率的单个率的处理,肺炎发生率的meta分析采用R 3.6.2软件中meta程序包的metaprop函数进行合并。发生率若不服从正态分布,进行对数转换。采用单因素logistic回归模型对不同组间的免疫性肺炎发生率进行检验。结果:经过去掉重复文献、题目筛查、摘要筛选、全文筛选,最终纳入15篇随机对照试验文献,共纳入患者8642例。Meta分析结果如下。1.应用免疫检查点抑制剂,所有级别肺炎总的发生率:3.0%(95%CI:2.0%–4.0%)。2.对治疗组为PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂,对照组为化疗组的研究的免疫性肺炎的发生率进行评估,所有级别免疫性肺炎发生率OR值为6.65(95%CI:4.24-10.44,P<0.00001),高级别免疫性肺炎发生率OR值为4.76(95%CI:2.54-8.91,P<0.00001)。3.与对照组相比,nivolumab的应用增加了所有级别免疫性肺炎的风险(OR:6.27,95%CI:2.35-16.73,P=0.0002),但与对照组相比,未增加高级别免疫性肺炎的风险(OR:2.73,95%CI:0.56-13.39,P=0.22)。与对照组相比,pembrolizumab治疗组增加所有级别肺炎的风险(OR:6.76,95%CI:3.98-11.50,P<0.00001),同时增加了高级别肺炎的风险(OR:5.13,95%CI:2.49-10.57,P<0.00001)。与对照相比,atezolizumab治疗组增加了所有肺炎的风险(OR:6.75,95%CI:1.22-37.45,P=0.03),未增加高级别肺炎的风险(OR:5.74,95%CI:0.69-47.86,P=0.11)。4.非小细胞肺癌患者应用免疫检查点抑制剂比应用化疗方案发生的所有级别(OR:7.11,95%CI:4.11-12.28,P<0.00001)和高级别(OR:6.17,95%CI:2.73-13.95,P<0.0001)免疫性肺炎的风险均高。5.ICIs组非小细胞肺癌中所有级别肺炎的发生率是其他瘤种的1.624倍(95%CI:1.171–2.286,P=0.0044)。ICIs组非小细胞肺癌中高级别肺炎的发生率是其他瘤种1.989倍(95%CI:1.154–3.618,P=0.0175)。6.二线及以上应用ICIs中所有级别肺炎的发生率是一线应用ICIs的0.494倍(95%CI:0.363–0.675,P<0.0001)。二线及以上应用ICIs中高级别肺炎的发生率是一线应用ICIs的0.533倍(95%CI:0.325–0.889,P=0.0138)。7.应用PD-1抑制剂中所有级别肺炎的发生率是应用PD-L1抑制剂的3.143倍(95%CI:1.742–6.393,P=0.0005)。应用PD-1抑制剂中高级别肺炎的发生率是应用PD-L1抑制剂的2.255倍(95%CI:0.996–6.470,P=0.0818),无统计学意义。结论:1.与对照组(化疗)相比,应用PD-1/PD-L1抑制剂发生所有级别和高级别免疫相关肺炎的风险较高。2.与对照组相比,nivolumab、atezolizumab的应用增加了所有级别免疫性肺炎的风险,未增加高级别免疫性肺炎的风险,pembrolizumab治疗组所有级别肺炎和高级别肺炎的风险均增加。3.在ICIs组中非小细胞肺癌以及一线应用中有较高发生风险4.与应用PD-L1抑制剂相比,应用PD-1抑制剂发生所有级别免疫相关肺炎的风险较高,未增加高级别免疫性肺炎的发生风险。