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肿瘤转移已成为实体肿瘤患者死亡的主要诱因。肿瘤的转移过程十分复杂,主要步骤包括:肿瘤细胞从原发瘤侵入血管进入血液循环,随后侵出血管进入转移靶器官,最终形成转移灶。实际上,在肿瘤细胞尚未发生转移前,原发瘤已经对转移靶器官产生影响,促使靶器官形成一个可以支持肿瘤转移和生长的微环境,称之为“前转移微环境”。前转移微环境的形成需要原发瘤来源的分泌因子与转移靶器官之间的相互作用,目前,已经对原发瘤来源的分泌因子进行了大量研究,但是关于转移靶器官对前转移微环境形成的作用机制尚不清楚。鉴于miRNAs在肿瘤发生和发展过程中发挥了重要作用,本文系统地研究了转移靶器官miRNAs参与肿瘤前转移微环境形成的分子机制。首先,在B16/F10黑色素瘤诱导的前转移肺微环境模型中,通过miRNAs芯片筛选出在前转移肺微环境形成过程中表达水平显著下调的miRNAs:miR-30a、30b、30c、30d和30e(miR-30s),随后研究发现主要是肺成纤维细胞miR-30s的表达量发生了下调。肺成纤维细胞的miR-30s抑制了前转移肺组织血管内皮生长因子受体1+(VEGFR1+)骨髓来源细胞的招募,并降低了肺组织血管的通透性。由于骨髓来源细胞的招募和血管通透性的上升是前转移微环境形成的主要特征,所以上述结果表明,miR-30s可以抑制前转移肺微环境的形成。在小鼠肺组织中过表达miR-30s,可以显著地抑制肿瘤的肺转移并延长荷瘤鼠的生存期。随后,通过一系列的生物信息学分析和体内外实验筛选策略,我们鉴定出与肿瘤前转移肺微环境形成相关的miR-30s靶基因:Klf9、Nedd4l、Rab38、Skp2和Ugt8a。在前转移肺微环境中,这5个靶基因的表达水平显著上调。进一步研究发现,Rab38通过调节CCL2、CXCL1和VEGFA的分泌促进了VEGFR1+骨髓来源细胞向前转移肺组织的招募和聚集,而Skp2则通过上调基质金属蛋白酶9(MMP9)的表达提高肺组织的血管通透性。在小鼠肺组织中分别过表达Rab38和Skp2均显著地促进了肿瘤的肺转移并缩短荷瘤鼠的生存期。本研究阐明了转移靶器官的miRNAs参与肿瘤前转移微环境形成的新的分子机制,同时深入理解前转移微环境的形成过程,为靶向肿瘤转移的临床应用提供了新的思路。