分娩障碍危害严重,仅早产在世界范围内每年就约有1500万例,是新生儿发病率和死亡率居高不下的重要原因之一。分娩是生殖过程的最后一个阶段,是一个复杂且需要多种组织协调合作的过程。分娩过程涉及多种激素（如雌激素、孕激素、前列腺素）和局部分泌因子（炎性因子、生长因子）的参与,需要母体和胎儿互相配合完成,任一环节的异常都会导致分娩障碍,引发流产、难产以及早产。Shp2作为酪氨酸磷酸酶,调控细胞迁移、生长分化和死亡,介导激素、生长因子和细胞因子参与的细胞反应,在多种代谢性疾病中作为调节器发挥作用。目前研究发现Shp2在生殖过程中具有重要作用,在雄性生殖中参与精子发生,在雌性子宫中参与胚胎植入,与生殖过程息息相关。本实验室前期发现PR-Cre敲除小鼠子宫内膜中的Shp2将会导致小鼠丧失生育力,胚胎附着失败,用Amhr2-Cre敲除子宫内膜基质细胞中Shp2的雌性小鼠生育力降低,蜕膜化缺陷,这说明子宫中的Shp2参与指导妊娠前期过程,但其中子宫上皮细胞中的作用尚不清楚,还需要深入研究。为明确子宫内膜上皮细胞中Shp2在小鼠生殖过程中的作用,我们基于Cre-Loxp系统,利用Lactoferin（Ltf）作为启动子启动Cre酶表达,在小鼠胚胎附植前子宫内膜上皮细胞,以及妊娠D13.5后恢复的子宫内膜上皮细胞中特异性的完全敲除Shp2。将敲除小鼠与WT雄性小鼠进行交配实验,发现86%小鼠平均分娩延迟3天,而其中约50%的母鼠难产,说明子宫上皮Shp2参与小鼠分娩过程,对正常分娩不可或缺,但小鼠妊娠前期的胚胎植入、蜕膜化进程以及胚胎发育不受影响,说明分娩障碍是由于妊娠后期母体子宫功能缺失造成;通过胚胎移植,我们发现对照小鼠正常分娩,敲除小鼠分娩延迟甚至难产,进一步证明以上结论。随后我们对分娩过程进行检测分析后发现:（1）小鼠激素水平异常:雌激素、前列腺素水平异常降低,孕酮水平异常升高;（2）激素合成酶表达缺陷:前列腺素合成酶COX1/COX2水平随妊娠进程无明显变化,临近分娩时上皮细胞中未呈现明显增加现象,孕酮合成酶StaR分娩前表达居高不下;（3）子宫收缩基因表达受阻:子宫肌层中子宫收缩活化蛋白COX2、CX43在mRNA和蛋白水平均明显降低,子宫收缩失败;（4）炎症因子水平明显降低:子宫组织以及子宫上皮原代细胞中IL-1β、IL-6、IL-8 mRNA水平呈现2-5倍降低,且子宫上皮中IL-1β在分娩前未出现明显激增现象。综上说明上皮细胞中缺失Shp2导致分娩障碍是由于分娩过程受损,导致分娩连续反应无法进行,推测可能是分娩信号传递失败。因此我们通过人的子宫内膜上皮细胞系ISHIKAWA在体外进行验证,我们发现敲除Shp2后,细胞中炎症因子水平降低明显,并且无法接收给予的IL-1β、IL-6以及SP-D细胞因子的刺激,炎症因子水平未呈现明显变化,与正常细胞接收刺激后呈现5-10倍升高相比,差距明显,进一步验证子宫上皮缺失Shp2导致分娩信号传递失败,最终引发分娩障碍。对Shp2参与分娩机制进行初步探索,发现Shp2缺失,导致小鼠子宫上皮中P65/STAT3磷酸化失败,说明Shp2可能通过减弱P65/STAT3磷酸化调节分娩过程。综上,本实验充分证明子宫内膜上皮细胞中Shp2在小鼠分娩过程中的重要作用,子宫上皮细胞接收分娩信号后,通过Shp2放大分娩信号并启动分娩级联反应,完成分娩,一旦Shp2缺失,小鼠子宫无法接收分娩信号,分娩连续反应无法发生,导致分娩失败,因此,研究子宫上皮细胞中Shp2为临床中研究分娩过程提供新的思路,为诊断分娩障碍提供理论依据,同时也为治疗分娩障碍提供新的靶点。