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人源环氧合酶家族由三个同功酶组成,COX-3是一种新发现的酶,生理功能尚不明确;COX-1和COX-2发现的时间较早,二者均可以催化前列腺素和血栓素的形成。而前列腺素作为介质通过可逆与G蛋白耦合膜受体结合,可以影响几乎所有已知的生理和病理过程,前列腺素也是介导炎症反应中的一类重要介质;环氧合酶可以被阿司匹林和许多其他非甾体抗炎药抑制活性,这种对环氧合酶的抑制作用可以减轻炎症、发热、血栓、神经退行性和肿瘤等疾病,在临床研究上非常重要。本论文以环氧合酶抑制剂为研究核心,从已发表文献中收集了大量的COX-1和COX-2抑制剂,并建立相应的数据库,使用自组织神经网络、支持向量机、多元线性回归等方法建立了COX-1、COX-2抑制剂的高低活性分类模型以及抑制剂小分子活性的定量预测模型。主要工作如下: 1、收集并建立环氧合酶1(COX-1)的抑制剂小分子数据库,使用该数据库建立COX-1抑制剂的高低活性分类模型和活性值定量预测模型。 (1)COX-1抑制剂活性的定性分类模型的建立:从108篇文献中共收集到1862个COX-1的抑制剂小分子,以10uM为阈值把这些化合物分为高活性和低活性抑制剂,根据自组织神经网络算法(SOM)生成训练集和测试集数据,以MACCS分子指纹描述符和择优计算筛选出的ADRIANA.Code描述符作为输入,基于自组织神经网络(SOM)和支持向量机(SVM)的方法建模。分别建立了四个COX-1抑制剂高低活性分类的模型,四个模型的训练集的预测准确率均超过90％,对测试集的预测准确率达到了80％以上。最好的模型基于SOM方法划训练集,用MACCS作为描述符,训练集的预测正确率是90.09％,MCC值为0.78,测试集数据的预测正确率是93.02％,MCC=0.85。研究还分别用五重、十重交互检验和Y-扰乱的方法来验证模型的稳定性,证明了模型的可信度和稳健性研究还分别用五重、十重交互检验和Y-扰乱的方法来验证模型的稳定性,证明了模型的可信度和稳健性。计算COX-1抑制剂的ECFP_4描述符,结合分子描述符,分析对高活性抑制剂贡献较大的亚结构片段,分析COX-1抑制剂的构效关系,指导设计新的抑制分子。 (2)定量预测模型的建立:把357个COX-1小分子抑制剂根据自组织神经网络算法和随机划分的方法生成训练集和测试集数据,计算并筛选ADRIANA.Code分子特征描述符作为模型向量输入,建立支持向量机和多元线性回归的活性预测模型。四个模型中,效果最好的模型对训练集的复相关系数R为0.88,均方根误差(RMSE)为0.30;对测试集的R为0.78、RMSE为0.26。 二、收集并建立环氧合酶2(COX-2)的抑制剂小分子数据库,使用该数据库建立COX-2的高低活性分类模型和活性定量预测模型。 (1)COX-2抑制剂活性的定性分类模型的建立:从文献中共收集到2717个COX-2的抑制剂小分子,以10uM为阈值把这些化合物分为高活性和低活性抑制剂,将其根据自组织神经网络算法(SOM)生成训练集和测试集数据,以MACCS分子指纹图谱描述符和择优计算筛选出的ADRIANA.Code描述符作为输入,基于自组织神经网络(SOM)和支持向量机(SVM)的方法建模;共建立8个模型,我们得到的预测最好的模型是使用SVM权重排序,基于SVM方法建立的。该模型对自身的分类准确率为93.41％,五重、十重以及LOO交互检验的正确率分别为85.95％、84.11％、86.31％,MCC值为0.85;对测试集的分类准确率为90.13％,测试集的MCC为0.83,AUC面积为0.8263,对模型预测效果较为理想。计算COX-2抑制剂的ECFP_4描述符,结合分子描述符,分析对高活性抑制剂贡献较大的亚结构片段,分析COX-2抑制剂的构效关系。 (2)定量预测模型的建立:把575个COX-2小分子抑制剂根据SOM算法和Random方法生成训练集和测试集数据,计算ADRIANA.Code分子描述符,同样利用Pearson相关系数和逐步回归对结构描述符进行筛选,最后基于选出来的结构描述符建立四个支持向量机和多元线性回归的活性预测模型。效果最好的模型R为0.89,RMSE为0.21;对测试集的相关系数为0.82、RMSE为0.24。 本文通过建立环氧合酶1和2型抑制剂的高低活性分类模型和活性定量模型,旨在对设计和研究新的抗炎、抗肿瘤药等提供研究方向和思路。