【摘 要】
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化疗作为癌症的主要治疗方式之一缺乏靶向性、体内半衰期短、生物利用度低和毒副作用大等问题,迫切需要开发新的策略和方法提高化疗的癌症治疗效果。研究表明,由于癌细胞遗传物质的变异和异常的增殖速度,致使肿瘤组织有特异性的微环境,比如肿瘤组织处于弱酸性环境和癌细胞具有高浓度的活性氧（ROS）。因此,利用正常组织和肿瘤组织的微环境差异,构建纳米药物传输系统在特定部位实现时间可控的响应释放是提高化疗效果的有效策
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化疗作为癌症的主要治疗方式之一缺乏靶向性、体内半衰期短、生物利用度低和毒副作用大等问题,迫切需要开发新的策略和方法提高化疗的癌症治疗效果。研究表明,由于癌细胞遗传物质的变异和异常的增殖速度,致使肿瘤组织有特异性的微环境,比如肿瘤组织处于弱酸性环境和癌细胞具有高浓度的活性氧（ROS）。因此,利用正常组织和肿瘤组织的微环境差异,构建纳米药物传输系统在特定部位实现时间可控的响应释放是提高化疗效果的有效策略。为了提高纳米药物的抗癌效果,针对酸性、高浓度ROS和异质性的肿瘤微环境本论文,本文设计构建了两种不同的pH/ROS双响应型纳米药物传输系统并研究了其抗肿瘤性能,主要包括以下两个方面:（1）以ROS响应的酮缩硫醇为底物,两端共轭上苯丙氨酸二甲酯,再与水合肼反应构建两端酰肼化的连接剂（ahy-Phe-TK-Phe-ahy）。将亲水性的聚乙二醇单甲醚（mPEG）和疏水性的抗癌药物阿霉素（DOX）分别通过氨基甲酸酯键和腙键共轭到ahy-Phe-TK-Phe-ahy的两端,构建一种pH/ROS双响应的阿霉素前药mPEG-Phe-TK-Phe-hyd-DOX。通过核磁共振（~1H NMR）和动态光散射（DLS）验证了前药的ROS响应性能。体外释放的结果表明,在ROS条件下阿霉素前药纳米粒子表现出更快地体外释放性能,在酸性条件下前药纳米粒子体外释放性能受到抑制,这可能是由于疏水性链强烈的疏水性、苯丙氨酸的苯基与阿霉素之间的π-π相互作用和阳离子-π之间的相互作用共同抑制了腙键在酸性条件下的水解。细胞摄取实验和体外抗肿瘤活性研究表明,所制备的ROS响应前药纳米颗粒比ROS的载药纳米粒子表现出更好的抑瘤效果。（2）以mPEG为亲水链,以双巯乙基硫醚（BS）、丁二酸（SA）、6-氨基-1-己醇（HA）、硫代二甘醇（BH）和利用肉桂醛合成两端烯基化的缩醛单体（AT）为原料,通过迈克尔加成合成了含有多个缩醛结构的两亲性共聚物mPEG-（HA-AT）n（C）、含有多个硫醚结构的mPEG-（SA-BH）n（D）、同时含缩醛和硫醚结构的两亲性共聚物mPEG-（BS-AT）n（B）和修饰三苯基膦配体且同时含缩醛和硫醚结构的两亲性共聚物TPP-PEG-（BS-AT）n（A）。研究了聚合物自组装的形成胶束性能、材料的pH/ROS刺激响应性和生物安全性,考察了载药胶束的体外释放行为和体外抗肿瘤效果。体外释放的结果表明,具有pH/ROS双重刺激响应性的GEM/TPP-PEG-（BS-AT）n和GEM/mPEG-（BS-AT）n载药胶束比单响应的载药胶束表现出更快地药物释放速率和更高的累积释放量。细胞毒性实验表明四种载药胶束都可有效抑制癌细胞的生长。其中,靶向线粒体的双响应性载药胶束GEM/TPP-PEG-（BS-AT）n抑瘤效果最显著。因此,构建靶向线粒体的pH/ROS双响应型纳米药物传输系统是降低化疗毒副作用和提高抗肿瘤效果的有效途径。
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