【摘 要】
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淀粉样多肽非正常折叠聚集成纤维及随后形成的淀粉样斑块被认为和人类神经性疾病有关,如阿尔茨海默病和Ⅱ型糖尿病。其中,阿尔茨海默病的致病原因是相关多肽聚集形成了不溶性的纤维,而后不断的在细胞内沉淀,从而导致相关功能丧失和细胞死亡等问题产生。研究淀粉样多肽的纤维化过程和致病核心多肽片段,能够更好的阐述其致病机理,从而探索相关治愈疾病的方法。相关报道指出,多肽在生物体内的聚集多数是在趋向二维的“拥挤”环境
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淀粉样多肽非正常折叠聚集成纤维及随后形成的淀粉样斑块被认为和人类神经性疾病有关,如阿尔茨海默病和Ⅱ型糖尿病。其中,阿尔茨海默病的致病原因是相关多肽聚集形成了不溶性的纤维,而后不断的在细胞内沉淀,从而导致相关功能丧失和细胞死亡等问题产生。研究淀粉样多肽的纤维化过程和致病核心多肽片段,能够更好的阐述其致病机理,从而探索相关治愈疾病的方法。相关报道指出,多肽在生物体内的聚集多数是在趋向二维的“拥挤”环境中外延生长,而并非是在完全趋向三维的自由溶液内发生自组装。显然在“拥挤”环境中进行多肽聚集研究存在很大的挑战,但在高湿度环境下云母表面会形成“拥挤”的水纳米膜,于是可以利用云母表面形成的水纳米膜模拟“拥挤”环境对多肽聚集的影响。同时,金属离子对多肽聚集过程产生重要的影响,因为患者体内淀粉样斑块聚集附近金属离子的含量普遍偏高。如铜离子能够特异性结合多肽,影响其折叠和随后聚集过程。β-淀粉样多肽聚集过程会产生一定含量的活性氧（ROS）,Cu2+能够促进该过程的发生。但Cu2+和淀粉样多肽聚集产生活性氧的核心片段和主要残基还有待确认。体内产生的大量活性氧对细胞有害,氢气作为一种选择性抗氧化剂,能否对体内的活性氧产生有效的清除作用还有待进一步研究。本文主要从影响β-淀粉样多肽聚集的主要因素以及如何调节体内产生的活性氧出发,做了以下研究:一、研究体内大分子“拥挤”环境对β-淀粉样多肽聚集的影响。实验主要探究了溶液环境和“拥挤”环境条件下β-淀粉样多肽聚集产物差异的原因。实验通过恒温高湿度密闭水浴箱,获得了云母表面厚度可控的纳米水层,且详细研究了Aβ16-22在纳米水层中的聚集。实验发现淀粉样多肽能够在纳米水层中聚集形成高度不同的纳米片层,并且样品的孵育温度和多肽浓度对纳米片层的结构和形态有着决定性的影响。利用原子力显微镜的峰值力定量模式测试表明纳米水层中形成的Aβ16-22纳米片层的弹性模量约为5.0±0.4 GPa,明显大于溶液中形成的淀粉样纤维的弹性模量（3.1±0.2 GPa）。最后利用纳米红外光谱成像显微镜（Nano IR）分析发现,云母表面纳米水层中形成的纳米片层的二级结构主要是α-helix,显微傅里叶变换红外光谱分析纤维的二级结构为β-sheet,分析这可能是导致两者弹性模量差异的主要原因。二、研究铜离子对β-淀粉样多肽不同片段聚集的影响。实验通过对铜离子与β-淀粉样多肽不同片段和突变体之间进行光谱研究以及通过电子自旋共振波谱仪和Amplex Red荧光分析发现,铜离子和Aβ1-16结合产生的H2O2含量大于铜离子和Aβ16-22结合产生的H2O2含量。同时,利用丙氨酸替换Aβ1-16多肽中的组氨酸,发现铜离子和其结合产生的H2O2含量明显大幅降低,这表明组氨酸是铜离子结合Aβ1-16促进H2O2产生的重要残基。产生此现象的原因可能是多肽与Cu2+发生配位作用,形成的复合物刺激H2O2的产生。三、氢气对不同片段淀粉样多肽聚集的影响。铜离子和β-淀粉样多肽结合会产生大量的活性氧（ROS）,促使酪氨酸发生分子间反应,从而对人体产生危害。氢气具有选择性抗氧化作用,本文采用电子自旋共振波谱仪和Amplex Red荧光分析发现,氢气对铜离子和β-淀粉样多肽结合产生的ROS具有一定的清除效果。
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