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背景:肺高血压(pulmonary hypertension,PH)是一组以肺血管重构、肺血管阻力进行性增加为特征的恶性肺血管疾病。在肺血管重构过程中,肺动脉壁的三层膜都发生着重大变化,包括内膜内皮细胞功能障碍、中膜平滑肌细胞肥大增生以及外膜成纤维细胞增殖和免疫细胞的募集。多项研究证实,CX3CL1与其受体CX3CR1结合能够促进炎性细胞的募集,参与各种炎性疾病的病理过程,如血管炎、动脉粥样硬化等。而雌激素及其代谢产物具有显著抗炎作用,17β-雌二醇(17β-estradiol,E2)可以部分逆转低氧性肺高血压的发展。E2在缓解肺高血压的过程中,是否调控了CX3CL1/CX3CR1趋化因子系统,即CX3CL1/CX3CR1趋化因子系统能否成为E2减轻肺高血压的靶向治疗点,目前尚不清楚。另外,肺高血压的社会知晓率低且诊断复杂,临床上漏诊误诊率比较高。很多患者疾病在确诊时已发展为晚期,失去了最佳治疗时机。因此,寻求客观、准确的检测指标,用以诊断和评估PH已成为研究热点。第一部分17β-雌二醇通过调控CX3CL1/CX3CR1趋化因子系统减轻巨噬细胞募集目的:探讨CX3CL1/CX3CR1趋化因子系统能否成为17β-雌二醇减轻肺高血压的靶向治疗点,即E2能否通过调控CX3CL1/CX3CR1趋化因子系统减轻巨噬细胞的募集进而减轻PH。方法:以大鼠肺泡巨噬细胞为实验对象,随机分为常氧组、低氧组、低氧+E2组。通过倒置显微镜观察各组巨噬细胞募集情况;RT-PCR法检测各组细胞中CX3CL1及CX3CR1m RNA转录水平;Western blot法检测各组细胞CX3CL1及CX3CR1蛋白翻译水平。结果:1.倒置显微镜结果显示低氧组较常氧组巨噬细胞募集明显,而E2能减弱低氧情况下巨噬细胞的募集。2.RT-PCR法检测到常氧组CX3CL1m RNA转录水平低于低氧组及低氧+E2组(P<0.05);低氧组CX3CL1m RNA转录水平高于低氧+E2组,但差异无统计学意义(P>0.05);而检测到CX3CR1的m RNA的转录水平:常氧组<低氧+E2<低氧组(P<0.05)。3.Western blot法检测到CX3CL1和CX3CR1蛋白水平结果:常氧组<低氧+E2<低氧组(P<0.05)。小结:1.低氧环境可以促进大鼠肺泡巨噬细胞的募集;2.17β-雌二醇可以减少低氧环境下巨噬细胞的募集;3.低氧环境下,17β-雌二醇可能是通过调控CX3CL1/CX3CR1趋化因子系统来减少巨噬细胞募集。第二部分血清ADMA与肺高血压关联的meta分析目的:通过meta分析,探讨血清ADMA水平与肺高血压发生发展及严重程度的相关性。方法:检索数据库中关于血清ADMA与PH相关性的所有文献,根据纳入及排除标准进行筛选,然后对纳入的研究进行NOS质量评价,最后应用Review Manager 5.3软件进行荟萃分析,以探讨血清ADMA与PH发生发展、严重程度的相关性,绘制漏斗图评价发表偏倚。结果:此研究最终纳入10篇文献,均探讨了血清ADMA水平与PH发生发展的相关性,经荟萃分析结果表明:PH者血清ADMA明显高于无PH者(P<0.00001),但多项研究间存在高度的异质性;以PH不同分组进行亚组分析,结果提示各组异质性可明显降低。有2篇文献可进行数据合并以探讨血清ADMA水平与PH严重程度之间的关系,结果显示:轻中度、重度PH者血清ADMA水平均高于无PH者(P<0.0001),同时重度PH者血清ADMA高于轻中度PH者(P<0.00001)。有2篇研究血清ADMA水平在PH西地那非治疗效果随访中的价值,合并数据后研究结果显示,应用西地那非治疗6月后的血清ADMA水平较治疗前明显下降(P<0.0001)。小结:无论是原发性肺动脉高压还是继发于其它疾病的肺高血压患者,血清ADMA水平均明显升高,且血清ADMA水平与肺高血压的严重程度呈正相关;此外,血清ADMA水平还可以在一定程度上反应西地那非的治疗效果。结论:1.低氧环境下,17β-雌二醇可能通过调控CX3CL1/CX3CR1趋化因子系统,减少巨噬细胞的募集,进而缓解肺高血压。CX3CL1/CX3CR1趋化因子系统可能是潜在的治疗靶点。2.血清ADMA水平与PH存在相关性,可能是评估肺高血压发生发展、严重程度及西地那非治疗效果的一个无创的生物学标志物。