TPGS乳化的尼美舒利纳米结构脂质载体的研究

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纳米结构脂质载体(nanostructured lipid nanoparticles, NLC)是在固体脂质纳米粒(solid lipid nanoparticles, SLN)基础上逐渐发展起来的第二代脂质纳米粒给药系统。它是以一定比例的液态油脂代替了SLN中的固体脂质而制备出的新型脂质纳米粒。NLC能够有效的克服SLN中存在的固体脂质材料结晶度高、载药量低、贮存期间药物容易泄露、水分散体系含水量过大等缺点。本研究采用高压均质法制备了TPGS乳化的尼美舒利NLC给药系统,并对其经皮给药特性进行了研究。聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯(D-α-tocopherol polyethylene glycol1000succinate, TPGS)作为乳化剂广泛的应用于纳米给药系统中,但是TGPS中双酯结构的存在减弱了TPGS的乳化性能。本研究首先建立了以乙醇-水梯度洗脱系统为流动相的同时分析TPGS单酯与双酯的高效液相方法。以TPGS单酯与双酯的回收率为指标,采用单因素设计和正交设计考察了上样量、上样浓度和洗脱液流速对柱层析分离TPGS单酯与双酯工艺的影响,确定了最佳分离条件。最佳分离条件下TPGS单酯和双酯的回收率分别为95.26±0.52%和94.08±0.61%。处方前研究中,建立了以0.1%的磷酸溶液(氨水调节pH至7.0)-乙腈(60:40)为流动相检测尼美舒利含量的高效液相方法。测定了尼美舒利的溶解度及油水分配系数。处方研究中,运用高压均质法制备了TPGS乳化的加载尼美舒利NLC。首先以NLC包封率和粒径为指标,考察了处方中固液态油脂投料比、脂质用量、乳化剂种类和用量、药脂比对尼美舒利NLC质量的影响。再以包封率和粒径为指标,考察了工艺参数中制备初乳温度、均质压力和均质次数对尼美舒利NLC的影响。最后通过正交设计确定了最优的处方与制备工艺。最优处方为固液态油脂投料比10:3、脂质用量3%、TPGS用量3%、药脂比1:40。最优工艺为75℃下制备初乳、90Mpa压力下均质4次。最优制备条件下载药NLC粒径为132.6±1.4nm,包封率为82.35±1.23%。采用扫描电镜观察了载药NLC的表面形态,采用纳米粒度仪测定粒径和Zeta电位。比较了透析法和离心法两种包封率检测方法,最终采用离心法测定包封率。考察了载药NLC的体外释放情况和物理稳定性。结果表明,所制备纳米粒呈类球形,Zeta电位介于-10mv和-20mv之间。体外释放曲线符合Higuchi模型,一个月内在25℃条件下粒径、包封率稳定性良好,并且在25℃下物理稳定性优于4℃稳定性。最后考察了尼美舒利NLC的透皮给药效果,比较了尼美舒利NLC与尼美舒利溶液的透皮能力。尼美舒利NLC和尼美舒利溶液透皮渗透速率分别为5.18μg·h-1·cm-2和1.42μg·h-1·cm-2,表明所制备纳米粒具有较好的透皮效果。
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