随着抗生素和免疫抑制剂的广泛应用,人口老龄化和艾滋病等免疫力低下人群的大量增加,以及癌症化疗和器官移植等医疗方式的深入应用,以念珠菌为主的真菌系统性感染发病率和致死率呈逐年上升的趋势。唑类药物（氟康唑（Fluconazole,FLC）、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑等）对系统性真菌感染疗效显著,是临床上治疗真菌感染的最常用药物。其中,代表药物FLC因为生物利用度高、不良反应少、价格适中,是治疗系统性真菌感染的首选药物。但是由于临床上抗真菌药物的滥用或误用,引起诸如光滑念珠菌（Candida glabrata）和耳念珠菌（Candida auricola）等耐药菌株的广泛出现,导致唑类药物的应用有了很大的局限性。唑类药物耐药主要由于真菌外排泵基因过表达导致。这类药物作为真菌外排泵的潜在底物（Potential Efflux Pump Substrates,PEPSs）,容易能够被外排泵识别并排出胞外,从而使真菌胞内的药物含量或浓度降低,失去抗真菌作用。针对外排泵作用,我们课题组前期研究发现三苯基磷阳离子（TPP+）通过一个脂链与PEPSs连接之后,可以有效避开外排泵作用,提高胞内浓度,从而克服药物的耐药性。基于上述背景和我们的前期研究基础,本课题主要针对代表性唑类药物FLC进行结构改造和修饰,希望能得到疗效与FLC相似且能克服耐药性的新型唑类衍生物（Azole Derivatives,AZDs）。我们设计合成了一系列化合物,设计思路是保留FLC活性必需基团作为药效基团,通过酯键连接TPP+得到一系列AZDs,并且分别用哌嗪基团、1,2,3-三氮唑基团替换C-3位置的1,2,4-三氮唑基团得到两个系列的AZDs。并对所得到的的AZDs进行生物学活性评价。该课题分为两部分,第一部分是哌嗪侧链系列化合物的合成,以哌嗪基团替代FLC结构中C-3上的1,2,4-三氮唑基团,共得到22个AZDs化合物。其中,12个含TPP+的AZDs（13-20、22-25）,10个不含TPP+的对照产物（26-35）。在这一系列含TPP+的AZDs中,FLC活性部分和酯键之间的侧链长度在八个碳以上的化合物,对野生型菌株和外排泵基因过表达菌株都有较好活性。其中,AZD 20和AZD 25活性较优,对白色念珠菌（野生型菌株SC5314）的最低抑菌浓度（The Minimal Inhibitory Concentrations,MIC）为1μg/m L,对白色念珠菌（临床耐药型菌株28A）的MIC为2μg/m L。FLC作为阳性对照药,对野生型菌株SC5314的MIC为2μg/m L,对临床耐药型和外排泵基因过表达型菌株无效。第二部分是1,2,3-三氮唑系列化合物的合成,以1,2,3-三氮唑基团替代FLC结构中的C-3上的1,2,4-三氮唑基团,共得到5个AZDs（36-41）,其中,含有TPP+的AZDs有2个（38和39）。在这一系列AZDs中,得到的含TPP+的AZDs均有较好的活性,对白色念珠菌（野生型菌株SC5314）的MIC为0.5μg/m L,对白色念珠菌（外排泵基因过表达型菌株YEM13）的MIC为1μg/m L。对活性较好的AZD 25进行进一步的活性评价,我们发现AZD 25与阳性药FLC相比,能提高唑类药物的胞内浓度,延缓菌株对药物产生耐药的进程,并且对正常细胞无毒性和溶血毒性。综上,本课题总共合成41个化合物,含有TPP+的AZDs共14个（13-20,22-25,38,39）,不含TPP+的化合物27个。其中,含有TPP+基团的AZDs对野生型白色念珠菌具有较好活性,AZD 20、25、38和39对外排泵基因过表达型白色念珠菌具有较好的活性。本课题设计合成的AZDs提高了药物的胞内浓度,克服了外排泵基因过表达引起的真菌耐药,并且在发挥抗真菌作用时对正常细胞无影响,为未来新型的唑类抗真菌药物的开发提供了新的思路。