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鼻咽癌是一种常见的头颈部鳞状细胞癌,在我国华南地区高发。然而,由于疾病确诊时间晚、且常伴有局部复发与远处转移,鼻咽癌患者预后差。因其高放射敏感性,鼻咽癌的标准治疗方法是放疗。对于局部晚期或远处转移,可采用放疗同时进行化学疗法的方案进行治疗。鼻咽癌化疗药物主要是顺铂、氟尿嘧啶、紫杉醇、多西他赛与西妥昔单抗等。由于这些药物毒性大、耐药或价格昂贵,因此临床应用受限。到目前为止,一些鼻咽癌的小分子抑制剂已被报道,如4-苯胺-噻吩并[2,3-d]嗤啶衍生物、环庚-1,3-二酮-硫酚共轭物以及3,4-二氢喹啉-2-(1H)-酮衍生物等。这些抑制剂的体外活性抗增殖与顺铂相当,然而毒性以及动物水平上的活性未见报道。因此,鼻咽癌抑制剂在药物化学领域还有很大的发展潜力。近来,吲唑衍生物的抗肿瘤活性被广泛报道。这些吲唑衍生物对肝癌、肺癌及胃癌细胞株等多个肿瘤细胞株表现出强效抑制活性。化合物6-(2-氨基嘧啶-4-基)-1H-吲唑-3-胺是葛兰素史克的PDK1抑制剂GSK2334470的苗头化合物。除具有吲唑片段外,其结构还包含了同样具有抗肿瘤活性的嘧啶环,因此在抗肿瘤小分子化合物研发中具有良好前景。GSK2334470对鼻咽癌细胞株SUNE-1抑制活性不强,IC50为(24.52±2.73)μmol/L,其结构仍需优化。结合活性亚结构拼接方法,本课题组基于4-(1H-吲唑-6-基)嘧啶-2-胺骨架在其嘧啶环2位引入各种取代基,设计、合成了 17个全新的吲唑衍生物,并且评价这些化合物的鼻咽癌抑制作用。化合物18b、18c、18e与18I对SUNE-1抑制活性最强,IC50均小于10μmol/L,与阳性对照药物顺铂活性相当,且肾毒性小于顺铂。进一步研究发现,化合物18I在给药17h后引起SUNE-1细胞死亡,并且以时间和剂量依赖性方式杀死SUNE-1细胞。初步的机制分析说明,化合物18I通过引起线粒体介导的细胞凋亡和周期阻滞抑制SU-NE-1细胞。此外,化合物18I在10 mg/kg剂量下抑制BALB/c裸鼠体内的鼻咽癌肿瘤生长,其肿瘤抑制率达50%,且不引起小鼠体重改变与其他毒副作用。结果说明化合物18I是一个具有前景的小分子鼻咽癌抑制剂。本课题组报道的6-(嘧啶-4-基)-1H-吲唑衍生物相对于文献报道的鼻咽癌抑制剂有以下亮点:(1)化合物活性与阳性对照药物顺铂相近,毒性小于顺铂,说明抑制剂作用特异性比顺铂强;(2)对化合物的作用过程进行动态观察,得到的结果对机制的深入研究具有指导意义;(3)首次在动物水平上验证了化合物具有高效低毒的抑制活性。