IgG4相关疾病（IgG4-related disease，IgG4-RD）是一种多系统受累的自身免疫性疾病，IgG4-RD的特点为多脏器弥漫性肿大、血清IgG4水平升高、受累组织中弥漫淋巴浆细胞浸润伴席纹样纤维化。泌尿系统（包括肾脏、输尿管、膀胱）是IgG4-RD最常累及的系统之一，肾实质损伤或肾后性梗阻均可造成肾脏功能异常，如未能及时诊治可发展至终末期肾脏病（end stage renal disease，ESRD）。IgG4-RD的危险因素尚不明确、致病机制亦不清晰，固有免疫与体液免疫均可能参与疾病的发生、发展。虽然绝大多数患者对糖皮质激素治疗反应良好，但减量过程中易反复。因此针对发病机制进行深入研究并探讨可能的特异性治疗方式为目前临床需要解决的首要问题。有关IgG4相关泌尿系损害的致病机制研究报道相对较少，近年研究发现CD4+SLAMF7+细胞毒T淋巴细胞(cytotoxic T lymphocyte，CTL)在IgG4-RD患者外周血中表达增加，在IgG4相关泪腺炎、涎腺炎患者受累组织中亦有浸润，其通过分泌颗粒酶A、穿孔素、IFN-γ等因子直接造成组织损伤及纤维化。目前在IgG4相关泌尿系损伤中尚无研究证实CD4+CTL是否参与组织损伤，其造成损伤的具体机制也有待进一步深入探究。　　研究目的：　　1.分析IgG4相关泌尿系损害住院患者的临床、病理特点和疾病转归，尝试探究IgG4-RD合并泌尿系损害的危险因素;　　2.评价IgG4相关肾实质损害患者外周血与肾脏组织中CD4+CTL表达情况，初步了解外周血相关细胞表达与组织细胞浸润水平是否相关，分析其与临床表现的相关性;　　3.通过IgG4相关泌尿系损害患者的尿外泌体，初步探究泌尿系损害潜在的致病分子通路，以期找到可能的IgG4相关泌尿系损害的诊治标志物。　　研究方法：　　2009年1月1日至2018年6月1日北京协和医院住院诊断IgG4相关泌尿系损害患者共49例，回顾性分析其临床、病理及随访资料，探究疾病特异性诊断指标及病理损伤特点，进而评价单纯激素和激素联合免疫抑制剂治疗方案对疾病预后影响;同时通过临床资料分析尝试寻找影响IgG4-RD出现泌尿系受累的相关危险因素。　　利用流式细胞术对IgG4相关泌尿系损害患者和健康对照的外周血单个核细胞进行CD4+CTL相关特异性标志物染色，同时通过肾脏石蜡组织切片进行CD4、SLAMF7、GZMA免疫荧光共染，评价CD4+CTL在IgG4相关肾脏受累患者的肾组织中浸润程度，初步探讨CD4+CTL在IgG4相关泌尿系损害患者循环与组织中的表达情况及两者间可能的相关性。　　通过IgG4相关肾病（IgG4-related kidney disease，IgG4-RKD）、腹膜后纤维化及IgG4相关输尿管损害导致肾后性梗阻患者的尿外泌体，以无泌尿系受累的IgG4-RD患者、泌尿系结石导致梗阻患者及健康男性作为对照，研究mTOR、PI3K、Akt、NF-κB-p65、Fas、caspase3在尿外泌体中的表达和变化，了解IgG4相关泌尿系损伤组织炎症损伤的可能机制和无创标志物。　　研究结果：　　1.IgG4相关泌尿系损害住院患者的临床、病理特点与危险因素初探：　　49例IgG4相关泌尿系损害患者以男性为主（男∶女=39∶10），平均诊断年龄62.5±11.9岁，40.8％的患者具有明确过敏史。患者平均受累脏器数为3(1-4)个，伴随损害脏器以颌下腺(34.7％)、胰腺(26.5％)及腮腺(26.5％)为主。嗜酸性粒细胞增高(32.7％)是IgG4相关泌尿系受累的特点之一，其中增高至嗜酸性粒细胞增多症水平的患者(8.2％)表现出炎症极度活动的消耗状态。　　肾实质损害及腹膜后纤维化为IgG4相关泌尿系损害的主要损伤形式，其中肾实质受累患者以IgG4相关小管间质性肾炎(IgG4-related tubulointerstitial nephritis，IgG4-TIN)为主，患者就诊时多出现少量蛋白尿1.12(0.67-1.34)g/24h，尿中小管损伤指标明显升高，无范可尼综合征表现，可进入CKD4-5期;而IgG4相关膜性肾病（IgG4-related membranous nephropathy,IgG4-MN）则以肾病综合征起病。腹膜后纤维化患者就诊时除少量蛋白尿0.76(0.38-1.05)g/24h外，SCr升高至279.0(134.0-559.0)μmol/L，急性肾损伤为其主要特点。血IgG4水平在上述三组患者中存在显著差异（15500vs17800vs4030mg/L，P＜0.05）。所有IgG4相关泌尿系损害患者均呈现明显炎症活动状态，炎症指标如ESR高达70.0(34.0-90.5)mm/h，hsCRP5.57(1.25-20.89)mg/L。IgG4相关泌尿系损害可同时出现IgG4-TIN、IgG-MN和腹膜后纤维化合并受累(16.3％)。　　IgG4-RKD的肾脏核磁T2WI相可出现楔形低信号病灶，较增强CT对IgG4-RKD患者的诊断具有更好的应用价值。　　IgG4-TIN患者肾穿均表现为弥漫性间质炎（3.0分）、肾小管萎缩（2.2分）及纤维化（2.2分），小管炎表现不突出（0.4分）;纤维化及肾小管评分均为3.0分的患者免疫抑制疗效不佳。　　接受单纯激素治疗患者80％为腹膜后纤维化，中位缓解时间为8月;出现肾病综合征、合并多种损伤类型的患者最终均接受激素联合免疫抑制剂治疗，联合治疗组患者的中位缓解时间为32月。　　2.CD4+SLAMF7+CTL在IgG4相关泌尿系损害中作用初探：　　IgG4相关泌尿系损害患者外周血CD4+SLAMF7+CTL表达升高(1.05％vs0.35％，P=0.054)，其表达水平与病程、尿蛋白水平存在正性相关趋势，eGFR为负性相关趋势。本研究中IgG4-RKD及炎性假瘤患者肾脏组织中均未观察到大量CD4+CTL浸润。　　3.IgG4相关泌尿系损害致病机制初探：　　IgG4相关泌尿系受累患者尿外泌体中PI3K(0.733vs0.080vs0.071vs0.024)、Akt(5.623vs0.106vs0.721vs0.103)、NF-κB-p65(5.588vs0.144vs1.093vs0.083)的表达水平较其它对照组明显升高，mTOR未见差异(0.301vs vs0.143vs0.212vs0.039),Fas(1.521vs0.129vs0.535vs0.011)及caspase3(0.588vs-0.014vs0.012vs0.017)表达亦明显高于其他对照组。　　研究结论：　　本研究条件下观察到：　　1.IgG4相关泌尿系损害所有患者均表现出炎症活动状态，尿蛋白水平和肾小管损伤指标的筛查有助于损伤类型的鉴别。IgG4-TIN患者肾脏病理的慢性化程度决定肾脏预后。对于出现肾病综合征、或同时合并肾实质和腹膜后纤维化受累的患者，起始即应联用激素和免疫抑制剂进行治疗。　　2.IgG4相关泌尿系损害患者外周血CD4+CTL有升高趋势，未观察到CD4+CTL在组织中弥漫浸润。CTL在IgG4相关泌尿系损害中的致病作用有待明确。　　3.IgG4相关泌尿系受累患者的尿外泌体中PI3K-Akt-NF-κB有升高，在IgG4相关泌尿系组织炎症损伤中的作用需要进一步明确。