研究背景:炎症反应是脑梗死发生后重要的病理过程,小胶质细胞在其中发挥主要作用。小胶质细胞可极化为两种表型,即加重炎症的M1型与抑制炎症的M2型。炎症反应与小胶质细胞表型受PPARγ的调节。神经导向因子Netrin-1在脑缺血动物模型中可发挥脑保护效应,但其机制尚有待研究,对小胶质细胞表型是否具有调节作用尚不明确。研究方法:体内实验中,我们构建了大鼠大脑中动脉栓塞（MCAO）模型,通过尾静脉注射重组人Netrin-1蛋白、二甲基亚砜（DMSO）以及PPARγ通路拮抗剂GW9662来治疗大鼠。采用Western-blot检测i NOS、Arg1,采用q RT-PCR检测IL-1β、TNF-α、IL-4、IL-10,采用免疫荧光检测Iba1+CD16+、Iba1+CD206+、Neu N+细胞数,采用FJC染色检测退变神经元,采用TTC染色评估大鼠脑组织梗死体积,采用改良神经缺损评分量表（m NSS）、转棒实验、平衡木行走实验评估神经功能。体外实验中,我们提取了大鼠原代小胶质细胞,构建氧糖剥夺（OGD）模型,用Netrin-1、DMSO、GW9662治疗小胶质细胞。采用CCK-8检测小胶质细胞活性,采用Western-blot检测i NOS、Arg1、PPARγ,采用q RT-PCR检测IL-1β、TNF-α、IL-4、IL-10,采用流式细胞术检测CD16+与CD206+细胞比例。我们还提取了大鼠原代神经元,用Transwell小室构建神经元-小胶质细胞共培养体系,予OGD处理,并采用上述药物治疗小胶质细胞,随后采用CCK-8检测神经元的活性,采用流式细胞术检测神经元的凋亡率。结果:（1）体内实验中,M1型标志物i NOS、IL-1β、TNF-α于MCAO术后72h内不断升高;而M2型标志物Arg1、IL-4、IL-10于术后24h内短暂升高,随后不断下降。体外实验中,OGD处理后M1型标志物在24h内不断升高;而M2型标志物在6h内短暂升高,随后不断下降。（2）缺血、缺氧可造成小胶质细胞M1型标志物i NOS、IL-1β、TNF-α、CD16以及M2型标志物Arg1、IL-4、IL-10、CD206的表达量均有不同程度的上升。Netrin-1治疗后,M1型标志物的表达量显著下降,而M2型标志物的表达量显著上升。（3）体内实验中,脑缺血导致退变神经元数量明显增加,存活神经元数量显著减少;而Netrin-1治疗减少了退变神经元的数量,提高了存活神经元的数量。体外实验中,氧糖剥夺导致神经元-小胶质细胞共培养体系中神经元的活性显著下降、凋亡比例显著升高,而Netrin-1治疗降低了提高了神经元的活性、降低了其凋亡比例。（4）Netrin-1治疗降低了大鼠的梗死体积,同时改善了神经缺损症状。（5）用GW9662阻断PPARγ后Netrin-1的上述效应均被逆转。（6）氧糖剥夺处理使小胶质细胞胞质内PPARγ蛋白降低,胞核内PPARγ蛋白升高;Netrin-1使胞质内PPARγ增加,胞核内PPARγ减少。GW9662使PPARγ在胞质、胞核内均减少。结论:（1）缺血缺氧促进小胶质细胞向M1型极化;（2）Netrin-1可经PPARγ途径诱导小胶质细胞向M2型极化;（3）Netrin-1可减轻缺血缺氧造成的神经元损伤,这一作用与诱导小胶质细胞向M2型极化有关;（4）Netrin-1可降低梗死体积、改善神经缺损症状,这一作用与诱导小胶质细胞向M2型极化有关;（5）Netrin-1可促进PPARγ从胞核转移至胞质。