【摘 要】
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目的:为了减小rLj-RGD3在生物制药应用方面潜在的免疫原性风险,本课题组以Lj-RGD3基因作为原型,设计并人工克隆了rLj-RGD4基因含有4个RGD模体,且对其进行了重组蛋白的表达以
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目的:为了减小rLj-RGD3在生物制药应用方面潜在的免疫原性风险,本课题组以Lj-RGD3基因作为原型,设计并人工克隆了rLj-RGD4基因含有4个RGD模体,且对其进行了重组蛋白的表达以及纯化,鉴定rLj-RGD4是否具有RGD毒素蛋白的抗血管新生功能,以人脐静脉内皮细胞(HUVEC细胞)作为模型,野生型rLj-RGD3为阳性对照,对rLj-RGD4抑制HUVEC的功能进行了研究。实验方法与结果:利用细胞增殖试验(MTT)的方法来检测细胞的增殖,结果显示,rLj-RGD4与rLj-RGD3毒素蛋白一样都能抑制由bFGF诱导的HUVEC细胞的增殖,并且呈剂量依赖性的方式,其测得IC50值分别为19.95?(44)和23.99?M。在细胞迁移与浸润实验检测中,结果表明,rLj-RGD4与rLj-RGD3在20?(44)和30?(44)两种不同浓度条件下,均能显著的抑制由bFGF诱导的细胞的迁移与浸润,于此同时在鸡胚绒毛尿囊膜模型(CAM)实验和小管形成实验(Tube Formation),都证实rLj-RGD4和rLj-RGD3两种毒素蛋白在2 0?(44)和30?(44)两种不同浓度条件下,都能够抑制由bFGF诱导的血管的新生作用,通过Annexin V-FITC/PI双染细胞凋亡实验、DNA Ladder实验、Hoechst33258染色对rLj-RGD4是否能引起细胞凋亡进行了测定,结果显示,rLj-RGD4呈剂量依赖的方式诱导细胞凋亡。利用FITC-鬼笔环肽细胞骨架染色法,表明了rLj-RGD4可以破坏HUVEC的细胞骨架。使用Western blotting实验方法对rLj-RGD4作用机制进行了研究,结果表明,rLj-RGD4在20?(44)和30?(44)条件下能够促进Caspase-3表达含量逐渐上调和Bcl-2的表达含量逐渐下调。结论:rLj-RGD4与rLj-RGD3一样都具有典型RGD毒素蛋白的特点能有效的抑制血管的新生,由于rLj-RGD4具有低分子量的特征所以它更能够显示出作为抗血管新生药物的应用前景。
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