【摘 要】
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MUC16作为分子量最大的粘蛋白家族成员,其胞外端具有高度糖基化的特点,可发生自我剪切从而掉落到组织液和血清中,这种存在血清中的MUC16胞外端在临床上也被称为CA125。与正常人相比,卵巢癌患者血清中的CA125含量异常升高,因此将它作为检测卵巢癌的重要肿瘤标志物之一。此外MUC16在多种肿瘤中都存在过表达的现象,并且能够与多种促癌蛋白相互作用,促进肿瘤的发生发展。同样地,HER2作为经典的人类
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MUC16作为分子量最大的粘蛋白家族成员,其胞外端具有高度糖基化的特点,可发生自我剪切从而掉落到组织液和血清中,这种存在血清中的MUC16胞外端在临床上也被称为CA125。与正常人相比,卵巢癌患者血清中的CA125含量异常升高,因此将它作为检测卵巢癌的重要肿瘤标志物之一。此外MUC16在多种肿瘤中都存在过表达的现象,并且能够与多种促癌蛋白相互作用,促进肿瘤的发生发展。同样地,HER2作为经典的人类表皮生长因子受体家族的成员,在乳腺癌和卵巢癌等癌症中异常表达,对肿瘤的发展进程起到重要作用。临床上HER2的靶向药物主要为小分子抑制剂那帕替尼和单抗曲妥珠,虽然过去已获得巨大的成功,但其治疗效果常因患者对HER2药物耐受而受到限制。本实验室前期研究发现MUC16能够和HER2相互作用,促进HER2的磷酸化以及下游信号通路的激活,进而增加肿瘤细胞对HER2药物的耐受性。但是MUC16对HER2信号通路的具体激活机制还未完全研究清楚,同时MUC16的表达调控机制目前仍研究较少,因此考虑HER2信号通路是否能够调控MUC16的表达。为了探究HER2信号通路对MUC16表达的影响,首先在卵巢癌细胞中敲低HER2以及用HER2抑制剂处理,发现MUC16的表达受到抑制;同时将HER2信号通路下游的ERK1/2信号抑制之后,发现MUC16的表达量也显著下降,表明HER2-ERK1/2信号通路能够调控MUC16的表达。再者,为了进一步探究HER2-ERK1/2通路是否通过某个转录因子来调控MUC16的表达,通过预测并验证了 WT1作为MUC16潜在的转录因子能够介导HER2-ERK1/2信号对MUC16的表达调控,并且发现WT1能够与ERK1/2相互作用。总之,本研究结果表明了 HER2-ERK1/2-WT1信号轴能够调控MUC16的表达。
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