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目的:随着辅助生殖技术逐渐应用于临床,自然受孕失败的患者获得妊娠的机会大大提高,然而胚胎着床率仍较低,如何提高着床率成为难点。在胚胎植入过程中子宫内膜容受性起关键作用,子宫内膜容受性差的患者易发生反复植入失败。母胎界面的分子机制极其复杂,涉及到的因子众多。WNTs是小鼠子宫形态发生和胚泡植入的重要调节因子,β-catenin为WNT通路的下游效应因子,其失调会导致腺体形成、蜕膜化和生育能力的缺陷。在人子宫中,WNT7A在月经周期的增殖期和分泌期均存在于子宫内膜腺上皮中,其对胚泡着床和女性生育能力维持很重要。体外研究发现低分子肝素(low molecular weight heparin,LMWH)可以促进绒毛外滋养层细胞分化和侵袭,然而其影响胚胎着床的体内研究甚少,与WNT信号通路相关的研究更少。因此本研究通过检测小鼠植入窗口期子宫内膜形态学及相关分子变化,进而探究LMWH作用于WNT通路对子宫内膜容受性的影响。研究方法:通过米非司酮构建小鼠胚泡植入失败模型,将84只C57BL/6雌鼠随机分为7组,空白对照组,模型组,低剂量LMWH治疗组,中剂量LMWH治疗组,高剂量LMWH治疗组,阿司匹林治疗组,阿司匹林+中剂量LMWH治疗组。每日阴道涂片确定发情期,当日合笼,于妊娠第5天处死小鼠。计数各组胚胎数量,对子宫内膜组织HE染色,免疫组化学法和western blot法检测组织WNT7A、β-catenin、PECAM1、IL6蛋白表达,qPCR检测WNT7A、β-catenin、PECAM1、HOXA10 mRNA相关因子的表达,液相串联质谱法检测精氨酸和甘氨酸含量。结果:1.低分子肝素对胚胎数量的影响:模型组胚胎数量为6.00±0.74个,LMWH中剂量治疗组胚胎数量为8.55±0.63个,两组差别有显著意义(P<0.01)。治疗组中以高剂量LMWH治疗组胚胎数量最多,为9.17±0.58个,其与对照组相比,差异有统计学意义(P<0.05)。2.低分子肝素对子宫内膜组织血管和腺体的影响:LMWH低剂量治疗组小血管的数量为16.58±3.81,与模型组相比差异有统计学意义(P<0.05),LMWH高剂量治疗组血管数量高于LMWH+阿司匹林治疗组(P<0.05)。与空白对照组相比,LMWH低、中剂量治疗组的子宫内膜血管数量差异无统计学意义(P>0.05),而LMWH高剂量治疗组与LMWH+阿司匹林治疗组子宫内膜血管数量稍增加,但差异无统计学意义(P>0.05)。阿司匹林治疗组腺体数量为19.38±5.42,显著高于模型组(P<0.05)。3.低分子肝素对子宫内膜分子的蛋白表达影响:免疫组化法和western blot表明,与模型组相比,LMWH治疗组均显著增加与WNT通路相关子宫内膜因子表达(P<0.01),其中LMWH中剂量治疗组中WNT7A蛋白表达含量最高,为8.14±0.78,LMWH高剂量治疗组β-catenin蛋白表达水平最高,为51.63±5.77。LMWH高剂量治疗组PECAM1蛋白、IL6蛋白阳性表达量分别为51.43±3.46、41.86±3.92,与模型组相比差异显著(P<0.01)。4.低分子肝素调节子宫内膜氨基酸含量:与模型组相比,LMWH治疗组精氨酸和甘氨酸含量显著升高(P<0.01);与空白对照组相比,LMWH高剂量治疗组精氨酸和甘氨酸含量均明显增加(P<0.01),分别为162.03±12.73和332.82±60.68。5.低分子肝素调节子宫内膜相关分子的mRNA表达:与模型组相比,LMWH治疗组显著增加与WNT通路相关子宫内膜因子表达(P<0.01),其中LMWH高剂量治疗组相关因子WNT7A、β-catenin mRNA表达水平分别为4.34±0.86和2.34±0.29,差异最显著(P<0.01)。LMWH中剂量治疗组PECAM1、HOXA10表达水平为2.01±0.72和2.08±0.68,均显著高于模型组(P<0.01)。结论:LMWH通过作用于WNT通路影响子宫内膜容受性,从而促进胚胎植入。