研究背景无论在发达国家还是发展中国家,冠心病在疾病病死率中都占有重要地位。经皮冠状动脉介入治疗(Percutaneous Coronary Intervention, PCI)作为冠心病治疗的重要手段在临床上得到了广泛应用。越来越多的研究显示：即使成功施行PCI术,仍有相当一部分治疗成功的患者,再次发生因先前已经存在的非罪犯病变进展而引起的不良心血管事件。因此,初次PCI术后非罪犯病变进展的提前预测就变得极为重要。炎症在冠心病发病中起重要作用,炎症介质涉及动脉粥样硬化进展的各个进程,各种细胞因子包括致炎细胞因子等参与炎症进程。因此推测,循环中的炎症标记物可以预测未来心血管事件的发生。脂蛋白相关磷脂酶A2(Lp-PLA2)是近年来新发现的与冠脉病变密切相关的炎症标志物。一系列临床研究证实：Lp-PLA2水平和(或)活性与心血管事件的发生相关,是独立于传统心血管危险因子预测心血管事件的新的标志物。IL-8是由涉及动脉粥样硬化的各种细胞产生的致炎细胞因子,有研究证实IL-8可独立预测心血管事件的发生。然而,目前有关Lp-PLA2及IL-8能否预测PCI术后非罪犯病变进展的研究甚少。鉴于以上问题,构成本研究的设计思路和研究目的。研究目的(1)研究冠心病患者初次PCI术后非罪犯病变的进展机制；(2)探讨血清Lp-PLA2活性及IL-8水平与冠心病患者初次PCI术后非罪犯病变进展的关系。方法连续收集自2007年10月-2009年3月在青岛大学医学院附属医院心内科住院并行初次PCI术的冠心病患者123例,平均年龄62.7+8.3岁,其中男性87例,女性36例,平均随访1年后再次行冠脉造影检查。根据PCI术后非罪犯病变有无进展,将入选患者分为非罪犯病变进展组(19例)和非罪犯病变无进展组(104例)。对所有参与者进行体格检查,测量身高、体重、腰围、臀围和血压等,并询问既往史、用药史、家族史等。所有参与者均于PCI术后次日空腹抽取外周肘静脉血,测定甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、肌酐(Cr)、尿素氮(BUN)、纤维蛋白原(FIB)、空腹血糖(FBG)、尿酸(UA)和超敏C反应蛋白(hs-CRP);采用酶水解底物显色法测定Lp-PLA2活性；采用双抗体夹心酶联免疫吸附法(ELISA)测定白细胞介素8(IL-8)水平。调查冠心病患者非罪犯血管病变进展的预测因素,分析Lp-PLA2和IL-8与心血管危险因素的关系。结果本研究对初次行PCI术治疗的123例冠心病患者随访1年,再次冠状动脉造影显示有19例患者(占15.4%)发生了非罪犯血管病变进展,其中有10例患者(占8.13%)需再次行PCI术。(1)与非进展组相比,进展组总胆固醇(TC)明显增高(4.47±1.02 mmol/L vs. 3.59±0.57 mmol/L, P<0.05)。两组间年龄、性别、收缩压(SBP)、舒张压(DBP)、体重指数(BMI)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、肌酐(Cr)、尿素氮(BUN)、纤维蛋白原(FIB)、空腹血糖(FBG)、尿酸(UA)、乳酸脱氢酶(LDH)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)、射血分数(EF)、左心室重量指数(LVMI)、吸烟、饮酒等,差异均无统计学意义(P均>0.05)。(2)与非进展组相比,进展组血清Lp-PLA2活性、IL-8及hs-CRP水平均显著增高(P均<0.01)。(3)与非进展组相比,进展组初次PCI时冠脉病变较严重,多支血管病变所占比例明显增高,差异有统计学意义(P<0.05)。(4)以Lp-PLA2活性为因变量,Lp-PLA2活性与年龄、舒张压(DBP)、体重指数(BMI)及甘油三酯(TG)呈显著正相关(r=0.658,P=0.044；r=0.800,P=0.025；r=0.951,P=0.009；r=0.845,P=0.020),而与性别、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、纤维蛋白原(FIB)、肌酐(Cr)、尿素氮(BUN)及超敏C反应蛋白(hs-CRP)等无关。(5)以IL-8为因变量,IL-8与收缩压(SBP)、舒张压(DBP)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)呈显著正相关(r=0.666,P=0.045；r=0.993,P=0.000；r=0.660,P=0.047),与高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)呈负相关(r=-0.621,P=0.053),而与性别、年龄、超敏C反应蛋白(hs-CRP)、纤维蛋白原(FIB)、肌酐(Cr)、尿素氮(BUN)等无关。(6)以年龄、性别、收缩压(SBP)、舒张压(DBP)、体重指数(BMI)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、Lp-PLA2活性、IL-8、纤维蛋白原(FIB)、空腹血糖(FBG)、尿酸(UA)、左心室重量指数(LVMI)、吸烟、饮酒等为自变量,以初次PCI术后非罪犯病变进展为因变量,进行多因素逐步Logistic回归分析,Lp-PLA2活性、IL-8进入回归方程,表明Lp-PLA2活性和IL-8水平是初次PCI术后非罪犯病变进展的预测因素。结论(1)炎症及初次PCI导致的斑块不稳定可能是初次PCI后非罪犯冠脉病变进展的机制；(2)初次PCI后1年非罪犯冠脉病变进展的发生率是15.4%,因非罪犯冠脉病变进展致出现临床症状需再次行PCI术的发生率是8.13%；(3)Lp-PLA2活性、IL-8、hs-CRP、冠脉多处复杂病变及高胆固醇血症与初次PCI后非罪犯冠状动脉病变的进展有关；(4)Lp-PLA2活性、IL-8是初次PCI后非罪犯冠脉病变进展的独立预测因素。研究背景动脉粥样硬化(AS)作为心脑血管疾病的共同病理基础,近年来倍受国内外学者的普遍关注和高度重视。研究显示炎症在动脉粥样硬化的发生发展中起着非常重要的作用,炎症介质与动脉粥样硬化(AS)斑块的启动、发展、破裂及血管成形术后再狭窄等一系列级联反应事件密切相关。Lp-PLA2是近年来新发现的与冠状动脉病变密切相关的炎性标志物,研究证实：Lp-PLA2水平和(或)活性与心血管事件的发生相关,是独立于传统心血管危险因子预测心血管事件的新的标志物。白细胞介素-8(IL-8)作为免疫炎症反应的重要介质,参与机体炎症过程,促进动脉粥样硬化斑块的形成和发展,在动脉粥样硬化病理的发生与发展过程中起重要作用。3-羟基-3-甲基戊二酸单酰辅酶A(HMG-COA)还原酶抑制剂(他汀类药物)是目前临床上应用最为广泛的一类安全高效的调血脂药物。除其调脂作用外,他汀类药物对心脑血管病的治疗作用还得益于多种非调脂作用,包括改善血管内皮功能、提高内皮源性一氧化氮合成酶(eNOS)的生物活性、增加一氧化氮(NO)的生物合成、抑制平滑肌细胞的增生、逆转血管重构、抑制血栓形成、抗炎、抗氧化和稳定动脉粥样硬化(AS)斑块等。本研究通过高脂喂养和球囊损伤建立动脉粥样硬化兔模型,并采用他汀类药物瑞舒伐他汀进行干预,观察瑞舒伐他汀对兔颈动脉内膜增殖及Lp-PLA2、IL-8表达的影响,进而探讨瑞舒伐他汀对动脉粥样硬化进展的防治作用及可能机制,为诊治动脉粥样硬化提供一条新的思路。目的1.观察动脉粥样硬化兔模型是否存在血管炎症反应；2.探讨Lp-PLA2、IL-8在血管炎症反应中的表达及可能机制；3.探讨瑞舒伐他汀对血管炎症反应及动脉粥样硬化的干预作用。方法选择30只新西兰大白兔随机分为3组,正常对照组,高脂对照组,瑞舒伐他汀治疗组,每组10只。正常对照组以标准基础饲料喂养,高脂对照组和瑞舒伐他汀治疗组以高脂饲料喂养4周后,行颈动脉内膜球囊损伤术,分别继续给予高脂饲料,及高脂饲料加瑞舒伐他汀喂养6周。分别于4周末、10周末抽取兔耳缘静脉血,测定血脂(TC、TG, LDL-C、HDL-C)及Lp-PLA2、IL-8。于10周末将兔处死时,取颈动脉标本行病理切片,进行形态学观察,免疫组织化学方法检测Lp-PLA2、IL-8的表达,通过图像分析软件计算血管Lp-PLA2、IL-8的阳性表达指数。结果1.喂养4周后,与正常对照组相比,高脂对照组、瑞舒伐他汀治疗组TC、TG、LDL-C均升高(P<0.05)；喂养10周后,与4周末相比,高脂对照组TC、TG、LDL-C均显著增高,而瑞舒伐他汀治疗组TC、TG、LDL-C降低,HDL-C明显升高(P<0.05)。2.喂养4周后,与正常对照组相比,高脂对照组、瑞舒伐他汀治疗组Lp-PLA2、IL-8均升高(P<0.05)；喂养10周后,与4周末相比,Lp-PLA2、IL-8在高脂对照组显著升高,而瑞舒伐他汀治疗组明显降低(P<0.05)。3.各组动物颈动脉形态学的比较：正常对照组未见动脉粥样硬化病变；与高脂对照组相比,瑞舒伐他汀治疗组中反应动脉病变程度的内膜面积、内膜/中膜面积比及管腔狭窄度均减低(P<0.05),各组间中膜面积差异无统计学意义(P>0.05)。4.正常对照组未见动脉粥样硬化病变及Lp-PLA2、IL-8表达；高脂对照组内膜明显增厚,可见泡沫细胞聚集,粥样斑块形成,管腔狭窄,Lp-PLA2、IL-8阳性表达指数均明显增加(P<0.05)；瑞舒伐他汀治疗组内膜增生较轻,动脉粥样硬化病变程度较轻,Lp-PLA2、IL-8阳性表达指数明显低于高脂对照组(P<0.05)。结论1.动脉粥样硬化兔模型存在颈动脉血管炎性反应；2.动脉粥样硬化兔体重增加,血TC、TG、LDL-C明显增高,HDL-C有减低的趋势；3.动脉粥样硬化兔Lp-PLA2活性和IL-8水平均升高,斑块中Lp-PLA2、IL-8表达增加,提示Lp-PLA2、IL-8参与动脉粥样硬化的发生发展,并促进动脉粥样硬化的进展；4.瑞舒伐他汀可显著降低血TC、TG、LDL-C,升高HDL-C,具有强大的调脂作用；5.瑞舒伐他汀可降低血Lp-PLA2、IL-8水平,并减少斑块中Lp-PLA2、IL-8的表达,能够减轻炎症反应、稳定斑块而发挥抑制或稳定动脉粥样硬化的作用。