【摘 要】
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背景:核受体RXRα作为参与细胞发育、分化、代谢及凋亡的重要调节因子备受关注。我们课题组前期发现RXRα受体激动剂Bex在不改变血流动力学的情况下抑制自发性高血压大鼠的左心室肥厚,但是RXRα作为心肌内源性保护因素的确切机制尚不清楚。目的:本研究观察RXRα受体激动剂蓓萨罗丁对血管紧张素Ⅱ诱导的SD大鼠心肌肥厚及心肌细胞内钙离子稳态失衡的影响,探讨RXRα受体通过调节心肌细胞钙稳态失衡抑制心肌肥厚
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背景:核受体RXRα作为参与细胞发育、分化、代谢及凋亡的重要调节因子备受关注。我们课题组前期发现RXRα受体激动剂Bex在不改变血流动力学的情况下抑制自发性高血压大鼠的左心室肥厚,但是RXRα作为心肌内源性保护因素的确切机制尚不清楚。目的:本研究观察RXRα受体激动剂蓓萨罗丁对血管紧张素Ⅱ诱导的SD大鼠心肌肥厚及心肌细胞内钙离子稳态失衡的影响,探讨RXRα受体通过调节心肌细胞钙稳态失衡抑制心肌肥厚的可能机制。方法:通过背部皮下植入填充有AngⅡ的胶囊渗透泵（ALZET?Osmotic Pumps2006,DURECT）建立SD大鼠心肌肥厚模型。32只雄性SD大鼠随机分为4组:对照组（Control,n=8）;AngⅡ诱导组（AngⅡ,剂量为520ng/kg/min,n=8）;AngⅡ+蓓萨罗丁10mg/d治疗组（AngⅡ+Bex10,n=8）;AngⅡ+蓓萨罗丁20mg/d治疗组（AngⅡ+Bex20,n=8）。通过超声心动图研究心脏的结构和功能,Western-Blot检测RXRα,Ca MKII,p-Ca MKII,PLN及p-PLN的表达,HE染色观察心肌细胞的结构,天狼星红染色观察心肌细胞胶原沉积,流式细胞术检测细胞内游离钙离子浓度,共聚焦成像技术对HDAC4蛋白的定位分析。结果:（1）AngⅡ组（163.10±7.98 pg/ml）、AngⅡ+Bex10组（162.91±7.44 pg/ml）及AngⅡ+Bex20组（159.81±9.72 pg/ml）的血清AngⅡ水平均较Control组（134.80±7.39 pg/ml）显著升高（P﹤0.05）,但各组间心肌组织局部的AngⅡ水平无显著差异;（2）AngⅡ组大鼠的全心质量指数（HW/TL）、左心室质量指数（LVW/TL）、室间隔厚度（Inter ventricular septal thickness,IVST）、左室后壁舒张末期厚度（Left ventricular posterior wall thickness,LVPWT）、二尖瓣舒张早期血流与瓣环运动峰值速度比值（E/e’）,均较Control组显著增加（P﹤0.05）;与AngⅡ组相比,AngⅡ+Bex10组及AngⅡ+Bex20组的HW/TL、LVW/TL、IVST、LVPWT及E/e’均显著降低;（3）HE、天狼星红染色结果显示:AngⅡ组心肌细胞横截面积增大,心肌纤维间隔明显网状、片状红染;对比AngⅡ组,AngⅡ+Bex10组及AngⅡ+Bex20组心肌细胞横截面积显著减小,心肌纤维间隔只有少许丝状红染;（4）Western-Blot结果显示:与Control组相比,AngⅡ组大鼠心肌的RXRα、p-Ca MKII、p-PLN的蛋白水平显著降低;AngⅡ+Bex10组和AngⅡ+Bex20组的RXRα、p-Ca MKII、p-PLN的蛋白水平较AngⅡ组显著增加（P﹤0.05）;但各组间Ca MKII和PLN的表达变化不明显;（5）AngⅡ诱导的乳鼠心肌细胞肥大模型中,细胞内游离钙离子浓度明显升高（P﹤0.05）,Bex干预能显著降低细胞内游离钙浓度。（6）共聚焦显微镜成像技术显示:HDAC4在生理环境下主要分布于细胞核中,AngⅡ能明显诱导HDAC4从细胞核向细胞质转移,Bex干预能显著抑制HDAC4出核。结论:（1）AngⅡ可诱导SD大鼠心肌肥厚及心肌细胞内Ca2+稳态失衡;（2）RXRα受体激动剂Bex可抑制AngⅡ诱导的心肌肥厚及改善心肌细胞内Ca2+稳态失衡;（3）核受体RXRα可能通过调控心肌细胞Ca2+稳态失衡改善心脏舒张功能,抑制心肌肥厚。
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