【摘 要】
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雌激素在妊娠起始和维持妊娠过程中至关重要,正常的雌激素水平保证胎盘的生长发育。胎盘是孕妇和胎儿进行营养物质、激素和代谢废物等交换的重要场所,雌激素的缺乏导致胎盘结构和功能异常。血管生成素样蛋白8（ANGPTL8）是血管生成素样蛋白（ANGPTLs）家族的一个新颖且独特的成员,它是一种分泌蛋白,能够通过抑制脂蛋白脂酶（LPL）活性使甘油三脂（TG）的水解受到抑制,导致体内TG的积聚,它与多种代谢性疾
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雌激素在妊娠起始和维持妊娠过程中至关重要,正常的雌激素水平保证胎盘的生长发育。胎盘是孕妇和胎儿进行营养物质、激素和代谢废物等交换的重要场所,雌激素的缺乏导致胎盘结构和功能异常。血管生成素样蛋白8（ANGPTL8）是血管生成素样蛋白（ANGPTLs）家族的一个新颖且独特的成员,它是一种分泌蛋白,能够通过抑制脂蛋白脂酶（LPL）活性使甘油三脂（TG）的水解受到抑制,导致体内TG的积聚,它与多种代谢性疾病相关。深入了解妊娠早期雌激素异常和脂代谢之间的关系有助为妊娠代谢性疾病的治疗提供理论依据和治疗方案。目的:研究ANGPTL家族成员在大鼠着床后雌激素短暂缺乏模型胎盘中的表达及作用机制。方法:对实验室前期的大鼠着床后短暂雌激素缺乏模型子宫组织的表达谱芯片数据进行生物信息学挖掘;在GD 6.5～GD8.5按照每只0.16 mg·kg-1.d-1的剂量对实验组雌鼠给予雌二醇（E2）的抑制剂来曲唑混悬液;对照组雌性大鼠给予等量的0.5%羧甲基纤维素钠溶液。在GD 8.5、GD 13.5、GD 19.5对大鼠进行采血、处死取肝脏组织,胚胎（GD 8.5、GD 13.5）/胎盘（GD 19.5）组织,对19.5D的胎盘组织进行拍照并记录其重量、长径、短径和厚度;苏木素-伊红染色观察胎盘组织形态;酶标仪比色法对肝脏、胎盘、血清内总胆固醇和甘油三酯的检测;qPCR和Westem blot方法检测肝脏和胎盘组织中ANGPTL3、4和8的表达情况;免疫组化观察肝脏和胎盘组织ANGPTL3、4和8的表达情况。在HTR8-SVneo细胞和Hep3b细胞中,qPCR和Western blot方法检测17beta雌二醇和雌激素受体拮抗剂对对Angptl3、4和8表达的影响。结果:在大鼠着床后短暂抑制雌激素,孕晚期胎盘肥大,迷路区滋养层细胞胞浆脂滴样空泡;在GD 8.5、GD 13.5时肝组织总胆固醇含量高于对照组,妊娠过程中肝脏、血清和胎盘的甘油三酯含量明显升高。胎盘组织中,与对照组相比,大鼠着床后短暂雌激素水平降低,胎盘ANGPTL3的表达没有变化;胎盘Angptl4mRNA表达量升高,但ANGPTL4蛋白水平无明显变化;GD 8.5及GD19.5胎盘组织ANGPTL8蛋白水平升高。肝组织中,与对照组相比,大鼠着床后短暂雌激素水平降低,导致GD13.5时Angptl3的mRNA和蛋白表达明显升高,在GD 8.5及GD 19.5无明显变化;肝组织Angpt14的mRNA和蛋白表达水平在GD 13.5升高,妊娠过程中GD 8.5、GD 13.5和GD 19.5肝组织ANGPTL8蛋白水平升高。在HTR8-SVneo细胞中,雌二醇下调HTR8-SVneo细胞Angpt14 mRNA表达,而拮抗雌二醇作用,Angptl4 mRNA的表达上调。结论:大鼠孕早期短暂雌激素水平低下,促使肝脏和胎盘Angptl8表达升高,通过脂代谢调节通路,导致TG升高,出现脂代谢异常,进而影响胎盘滋养层细胞发育（滋养层细胞出现过渡增生及侵袭能力减弱）,雌二醇在体外可以抑制滋养层细胞表达ANGPTL8,雌激素受体拮抗剂可以促进滋养层细胞表达ANGPTL8,提示妊娠时,滋养层细胞合成分泌Angpt18可能是胎盘的一个重要的脂代谢调节环节。通过解析雌二醇—ANGPTL8-3/4—脂代谢通路在妊娠早期雌激素异常波动对胎盘发育影响中的作用机制,有助于深入了解胎盘发育过程中雌激素的调控作用,为妊娠过程中脂代谢异常及相关妊娠并发症和不良妊娠结局的溯源和防治策略提供实验基础和理论依据。
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