除草剂在防除病虫草害、保障农业安全和粮食产量发挥重要作用。随着环境法规的强化以及日益严重的杂草抗性问题,基于新型靶标的除草剂研究迫在眉睫。甲羟戊酸途径（MEP途径）是以2-甲基赤藓醇磷酸（MEP）为中间体合成类异戊二烯化合物的途径,广泛存在于细菌和植物体,而不存在哺乳动物中。MEP途径涉及七个关键酶,现有研究证明这些酶可以作为新型除草剂的作用靶标。因此,以MEP途径关键酶为作用靶标,研究具有生物活性的先导化合物,对发展新型除草剂和杀菌剂具有重要意义。天然产物膦胺霉素（Fosmidomycin）是MEP途径IspC酶的抑制剂,具有杀菌和除草活性。本学位论文以膦胺霉素为先导结构,设计合成α位取代膦胺霉素和反位膦胺霉素甲基次膦酸化合物,并研究目标化合物的生物活性。主要内容包括以下四个部分:1、简要概述了除草剂的作用靶标和种类,MEP途径关键酶及其抑制剂。介绍IspC蛋白酶的结构、功能、抑制剂的发展以及膦胺霉素及其类似物的研究进展,并提出了本学位论文的课题设计和工作思路。2、以天然产物膦胺霉素为先导结构,设计合成了 20个α位取代的膦胺霉素类似物甲基次膦酸化合物。合成路线以甲基亚磷酸二乙酯为原料,经阿布佐夫反应、取代、酸性水解、醛胺缩合、酰胺化、催化氢化、碱性水解七步反应,得到的目标化合物,通过1H NMR、13C NMR、31P NMR、19F NMR和HRMS等分子结构鉴定方法进行结构确认。3、以天然产物膦胺霉素为先导结构,设计合成了 16个α位取代的反位膦胺霉素类似物甲基次膦酸化合物。合成路线以甲基亚磷酸二乙酯为原料,经阿布佐夫反应、取代、酸性水解、氧化、酰胺化、催化氢化、碱性水解脱乙氧基,得到目标化合物,通过1H NMR、13C NMR、31P NMR、19F NMR和HRMS等分子结构鉴定方法进行结构确认。4、对合成的目标化合物进行了大肠杆菌IspC酶抑制活性测试、恶性疟原虫体外生长抑制活性测试以及模式植物除草活性测试。通过对目标化合物的大肠杆菌IspC酶抑制活性的测试结果表明,在100μM浓度下,α位取代的膦胺霉素类似物甲基次膦酸化合物1-7、1-8、1-9、1-10、1-11、1-13、1-14、1-16对EcIspC酶的抑制活性高于70%以上,其中化合物1-7和1-16的抑制活性分别为83.37%和83.06%,测得其IC50值分别为3.21 μM和4.21 μM,与膦胺霉素（IC50=0.178 μM）相比,抑制活性相对较弱;α位取代的反位膦胺霉素类似物甲基次膦酸化合物对EcIspC酶没有抑制活性。抗疟活性显示,大部分α位取代的膦胺霉素类似物甲基次膦酸化合物对恶性疟原虫Dd2体外生长具有抑制活性,在1 μM浓度下,化合物1-8对恶性疟原虫Dd2体外生长抑制活性达到了 80.72%,和膦胺霉素的抗疟活性相当;α位取代的反位膦胺霉素类似物甲基膦酸化合物没有体外抗疟活性。除草活性结果表明,少数化合物在高浓度100 ppm下对模式植物油菜的根有较好的抑制活性,但整体而言,化合物除草活性较差。