【摘 要】
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目的:本研究旨在分析家族性肌萎缩侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis,ALS）与早发型ALS（起病年龄＜45岁）患者的遗传学特点。方法:本研究回顾性收集了2017年1月至2020年12月期间在山西医科大学第一医院就诊的家族性与早发型ALS患者的临床与遗传学资料。回顾性分析患者全外显子基因组测序（Whole exome sequencing,WES）数据以求发现AL
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目的:本研究旨在分析家族性肌萎缩侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis,ALS）与早发型ALS（起病年龄＜45岁）患者的遗传学特点。方法:本研究回顾性收集了2017年1月至2020年12月期间在山西医科大学第一医院就诊的家族性与早发型ALS患者的临床与遗传学资料。回顾性分析患者全外显子基因组测序（Whole exome sequencing,WES）数据以求发现ALS相关的基因突变,通过Mutation Taster、Poly Phen-2和SIFT软件进一步预测单核苷酸突变和小片段插入/缺失的致病性,并与单核苷酸多态数据库、千人基因组计划和Exome Aggregation Consortium进行比较。对WES未发现相关基因突变的患者,采用重复引物聚合酶链式反应（Repeat-primed polymerase chain reaction,RP-PCR）方法检测NOTCH2NLC基因5’非翻译区GGC与C9ORF72基因第1内含子GGGGCC重复扩增次数。利用Swiss-Model软件对患者携带的既往未经报道过的点突变构建野生型和突变蛋白的结构模型。对于携带中国人中最常见ALS致病基因SOD1新发突变的患者,通过免疫组化检测患者肌肉组织中是否存在错误折叠的SOD1蛋白。对携带NOTCH2NLC基因GGC异常扩增的患者,通过免疫荧光检测患者肌肉组织中有无泛素结合蛋白核孔蛋白62（Nucleoporin 62,P62）和NOTCH2NLC蛋白形成的核内包涵体。结果:本研究纳入9例患者,4例家族性ALS和6例早发型ALS患者,其中1例既是早发型也是家族性ALS患者。6例患者携带错义突变,包括SOD1基因（4/6,66.7%）、FUS基因（1/6,16.7%）和NEK1基因（1/6,16.7%）突变。我们在纳入的患者中检测到了两个新发突变位点,1例家族性ALS患者NEK1基因存在c.290G＞A突变（NM＿012224.2 exon4）,1例早发型ALS患者SOD1基因存在c.362A＞G突变（NM＿000454 exon5）。通过软件预测,上述两个新发突变是有害的,其影响进化上高度保守的氨基酸位点,突变后其氨基酸残基与周围氨基酸残基之间氢键的数量或位置发生改变,进一步影响了蛋白的整体结构。通过免疫组化我们在携带SOD1基因c.362A＞G新发突变的患者肌肉组织中检测到异常折叠的SOD1蛋白。在1例早发型家族性ALS患者中检测到了NOTCH2NLC基因的5’非翻译区GGC异常扩增（11/266次）。通过免疫荧光,在该患者肌肉组织中检测到了P62和NOTCH2NLC蛋白阳性的核内包涵体。结论:在该研究中我们检测到两个新发突变位点,扩增了肌萎缩侧索硬化症基因谱。家族性或早发型ALS患者常常携带相关基因突变,因此对这类患者应常规进行基因检测。
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