钯催化环丁酮的对映选择性开环-环化串联反应研究

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季碳手性中心广泛存在于具有生物活性的天然产物和药物分子之中,而构型的不同可能导致生物活性的差异,因此对映选择性地合成含有季碳手性中心的化合物是有机合成中不变的主题之一。四元环类化合物相较于五元环和六元环,由于键角减小导致环张力显著增加。而环丁酮类化合物由于其环张力和羰基的影响,使其在发生烯醇式互变时更容易与亲电试剂发生开环扩环反应,通过环丁酮类化合物的失对称化构建含有季碳手性中心的化合物这一策略受到了化学家们的广泛关注。过渡金属的d轨道可以提供空的轨道或者孤对电子,具有较强的氧化还原性能,因此被广泛应用于有机合成反应。近年来,以铑、钯、镍等过渡金属催化环丁酮的失对称化高选择性地构建含有季碳手性中心的化合物的报道越来越多,其中,由于钯催化剂具有催化效率高,底物普适性广,反应条件温和等的特点更是被广泛应用。尽管目前已经有了钯催化环丁酮的失对称化构建季碳手性中心的报导,但仅有的几例也是与结构简单的分子的偶联反应,至今为止关于环丁酮失对称化产生的烷基金属中间体进一步催化与另一个分子的环化串联反应还未曾有过报道。因此,作者研究了钯催化环丁酮与邻位具有亲核取代基团的苯乙炔衍生物的对映选择性开环-环化串联反应,得到了一系列含有季碳手性中心的茚酮衍生物。(一)在钯催化环丁酮与2-氨基苯乙炔类化合物的对映选择性开环-环化串联反应中,作者以一锅法的方式在温和且低毒的反应条件下实现了首例烷基钯诱导的Cacchi反应,最高能达到90%的产率和>99.5:0.5 er,除此之外,通过对邻氨基苯乙炔类化合物结构的调整,可以得到同时含有季碳手性和阻转异构现象的茚酮取代的吲哚类化合物,且产生的非对映异构体可以以柱层析法的方式分离。通过对底物进行取代基的替换证明了该反应普适性良好。(二)在钯催化环丁酮与其它苯乙炔衍生物的对映选择性开环-环化串联反应中,作者尝试了一系列邻位具有亲核取代基的苯乙炔衍生物,如羟基、羧基、亚胺等基团,尽管作者分离得到了茚酮取代的苯并呋喃和异喹啉类化合物,然而在经过大量的对反应条件的考察之后,尽管对映选择性能达到95:5 er,但是产率却无法得到进一步的提升,仍然需要对反应条件进行探索以实现高产率和高对映选择性地构建茚酮取代的苯并呋喃和异喹啉衍生物。作者通过对钯催化环丁酮的对映选择性开环-环化串联反应的研究,丰富了环丁酮类化合物的反应类型,为拓展环丁酮的应用范围提供了新的策略,同时也为新的反应体系提供了可能。
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