糖尿病作为一种代谢性疾病，其患病率随经济的发展呈逐年增加趋势。糖尿病对人体的危害主要是造成各种器官功能障碍和衰竭。糖尿病肾病是常见的慢性并发症之一，患者致残与生存质量降低多由于肾病引起，尽管近年来对其发病机理方面的研究进展较快，但仍尚未完全阐明，目前仍以代谢紊乱学说为主。国内外多项研究早已表明,高糖对肾小管上皮细胞为一种亚坏死性损伤剂 ,导致凋亡发生率增加 ,并同时影响肾小管重吸收及分泌功能 ,与早期微量白蛋白尿发生有关。蛋白尿作为一个独立的因素与肾功能损害程度呈正相关。减低尿蛋白是预防和延缓DN的发生发展的关键因素。关于糖尿病肾病分子水平的发病机制研究，近年来已取得很大进展，通过对细胞凋亡的基因调控、信号传递机制与疾病关系的深入研究，发现细胞凋亡参与了DM及其并发症的发生、发展。细胞凋亡受多种因素调控，bcl-2家族是凋亡相关基因，对细胞凋亡起着重要的调控作用。糖尿病肾病的治疗除控制血糖、血压、血脂及限制蛋白质摄入外,阻断DN发病机制中某一关键环节也非常重要。最近研究发现核转录因子是多种信号传导途径的交叉点，参与调控脂类和糖类代谢，在代谢控制中起关键作用，尤其在糖尿病肾病分子机制中起重要作用。核转录因子PPAR是核激素受体超家族的成员之一，噻唑烷二酮类抗糖尿病药物（TZDs）为PPARγ的配体，其和PPARγ结合后作为转录因子调控脂肪的形成以及糖代谢。 TZDs不仅作为胰岛素增敏剂发挥降糖作用，并且在STZ诱导的糖尿病大鼠动物实验中还显示该类药物可以降低尿蛋白且独立于降低血糖的作用。这说明TZDs可能还有其它多方面作用，尤其在早期防治肾脏疾病方面，可能具有直接的肾脏保护作用。本研究应用大鼠糖尿病模型，观察了TZDs药物吡格列酮对糖尿病大鼠肾脏保护作用及其对细胞凋<WP=48>亡与凋亡相关蛋白bcl-2和bax的影响，以探讨TZDs防治DN的作用机制。 实验采用健康Wistar雄性大鼠50只，分为正常对照组(NC)、正常对照治疗组(NCT)、糖尿病组(DM)与糖尿病治疗组(DMT)。用链脲佐霉素（STZ）诱导大鼠制备糖尿病大鼠模型，空腹血糖高于16.67mmol/L视为模型成功，NCT组和DMT组均给予吡格列酮(3mg/kg.d)灌胃治疗，NC组与DM组仅给予等量的生理盐水灌胃。每周称重和测血糖一次。实验期间DM组与DMT组始终保持血糖浓度不低于16.67mmol/L。12周结束观察,符合纳入标准的共有40只大鼠。1.用药12周时对各组检测体重、血压、血糖、24小时尿蛋白与肾重/体重(肥大指数)。同时在光镜与透射电镜下观察各组肾小球内细胞外基质蓄积、基底膜增厚及系膜细胞增生情况。实验结果显示四组血压比较无统计学意义；糖尿病组与糖尿病治疗组大鼠血糖比较无显著差异。糖尿病治疗组大鼠肾重/体重(肥大指数)高于对照两组、低于糖尿病组，均有统计学意义；糖尿病治疗组大鼠24小时尿蛋白排泄低于糖尿病组，有显著差异。糖尿病大鼠肾组织电镜下可见系膜区系膜基质增生，系膜细胞轻度增生。毛细血管基底膜增厚，毛细血管内皮细胞核染色质趋边凝聚；糖尿病治疗组大鼠肾组织电镜下可见系膜区无系膜基质增生，无系膜细胞增生。上皮细胞的足突融合减轻，毛细血管基底膜无增厚。经TZDs治疗后肾脏肥大指数下降、肾脏细胞外基质、肾小球基底膜厚度明显减少与肾小球系膜增生减轻。 2. 原位末端标记(TUNEL)法检测大鼠肾组织细胞凋亡并计算凋亡指数；结果显示：糖尿病组大鼠肾小球及肾小管凋亡指数高于其他各组，糖尿病治疗组肾小球及肾小管凋亡指数与糖尿病组比较降低，有显著差异。采用免疫组织化学方法(SP法)检测上述大鼠肾组织bcl-2以及bax蛋白表达。结果显示：bcl-2与bax蛋白在各组均有不同程度表<WP=49>达，糖尿病组bcl-2与bax表达增强，糖尿病治疗组与糖尿病组比较，bcl-2表达增强，bax表达减弱。 从本实验中可以得出以下结论：1. 糖尿病大鼠肾脏病变表现为尿蛋白增加，肥大指数增大，肾小球系膜细胞增生，基底膜增厚及细胞外基质堆积。2. 糖尿病肾病时肾脏细胞凋亡增加而bcl-2/bax蛋白表达比值降低。细胞凋亡及相关基因bcl-2/ bax参与了糖尿病肾病的发病。3. 噻唑烷二酮类药物(TZDs)吡格列酮可降低糖尿病大鼠尿蛋白与减轻肾脏肥大，且独立于降低血糖与血压作用。4. 吡格列酮使bax蛋白表达下降、bcl-2蛋白表达增加；吡格列酮通过影响bcl-2/bax蛋白表达减少肾脏细胞凋亡，从而降低尿蛋白，说明该药物具有肾脏保护作用。其保护作用机制部分是通过减少肾脏细胞凋亡及影响凋亡相关蛋白实现的。本研究为该药能在良好的代谢控制下最大限度的发挥防治并发症做了很好的理论铺垫。结合以往及本文的研究结果，使得人们对糖尿病肾病发病机理与治疗有了更深刻的认识。