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背景与目的:胰腺癌是死亡率最高的恶性肿瘤之一,其发病率持续升高,早期诊断困难,手术根治率低,对放化疗及现有靶向治疗多不敏感,临床预后差。Tp53是胰腺癌常见的基因突变,其在调节细胞周期与能量代谢、促进细胞凋亡、维持基因组稳定、抑制血管新生等方面具有重要作用。本研究旨在通过对小鼠胰腺上皮内瘤变细胞与胰腺癌细胞的基因表达进行研究,寻找抑癌基因Tp53新的下游靶基因,以及其在胰腺上皮内瘤变进展到胰腺导管腺癌过程中的作用。方法:应用lncRNA表达谱芯片,对小鼠胰腺癌细胞株DT-PCa与小鼠胰腺上皮内瘤变细胞株SH-PAN的基因表达情况进行对比。对差异表达基因及其蛋白水平使用Real-time PCR、Western Blot、免疫组化等方法进行检测,对差异表达基因的生物学行为进行研究,并探索Tp53与差异表达基因之间的内在机制关联。结果:SH-PAN细胞株与DT-PCa细胞株的差异表达基因涉及Jak-Stat、Wnt、黏附连接、细胞周期、紧密连接、RNA加工、蛋白运输等多个环节。应用Real-time PCR逐一验证与Wnt通路相关的差异表达基因的RNA水平,其中表达差异倍数大于5倍的基因包括Rac1、PPP3CA、Rhoa、Ruvbl1、WISP1、PPP3CB。应用Western blot对DT-PCa细胞及SH-PAN细胞的蛋白水平进行验证提示相似结果。人胰腺癌组织标本免疫组化显示,从胰腺癌旁正常组织至胰腺癌导管组织,随着导管恶性程度的提高,WISP1的表达逐步增强,且表达部位逐步从胞浆移至胞核内。WISP1过表达可促进SH-PAN细胞贴壁生长、增强SH-PAN细胞克隆形成能力和细胞侵袭能力,但不影响SH-PAN细胞的凋亡。体内成瘤实验中,WISP1过表达促进SH-PAN细胞裸鼠移植瘤生长。在小鼠SH-PAN细胞中Tp53突变可能上调WISP1表达,Tp53可能通过SIAH1作用于WISP1表达。在小鼠SH-PAN细胞中WISP1高表达可促进β-catenin入核,并呈时间依赖性。结论:WISP1的表达水平随着胰腺导管异型程度的加重而明显上升,其过表达可促进小鼠胰腺上皮内瘤变细胞的恶性化,胰腺上皮内瘤变细胞株Tp53突变可能上调WISP1表达,提示WISP1可能为Tp53新的下游靶基因,或可作为胰腺癌介入治疗的潜在靶点。