非酒精性脂肪肝病(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)是代谢综合征的一种,指脂肪(主要是甘油三酯和胆固醇)超过肝重的5%,发生在无过量饮酒史且排除病毒性肝炎、自身免疫性肝病和遗传性肝病等的人群中,病变主体在肝小叶,肝脏活检可见肝细胞被脂肪细胞浸润。脂肪肝的发病率极高,高达14%-33%。临床上把NAFLD分为单纯性脂肪性肝病(fatty liver disease, NAFL)和脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis, NASH),其中单纯性脂肪性肝病在是良性的；而非酒精性脂肪性肝炎则可继续发展成肝纤维化、肝硬化(hepatocirrhosis)和肝癌(hepatocellular carcinoma, HCC)。葡激酶(staphylokinase, SAK)是溶原性金黄色葡萄球菌合成的一种单链蛋白,由136个氨基酸组成,其中包括45个带电氨基酸残基,不含半胱氨酸及二硫键,分子量为15.5kDa。目前作为溶栓药广泛应用于临床,其具有纤维蛋白特异性高等特点。我们在研究SAK时发现其对脂肪代谢可能有影响。本实验探讨了SAK对非酒精性脂肪肝大鼠的治疗作用。实验室前期研究获得了同时引入RGD序列及水蛭素C末端的低抗原SAK衍生体,对其进行了表达和纯化,制备了大量的纯度高达95%的衍生体。水蛭素具有调节血脂的作用,SAK衍生体具有较强的降脂作用。主要内容和实验结果如下：1非酒精性脂肪肝大鼠动物模型的建立采用高脂饲料喂养诱发非酒精性脂肪肝大鼠动物模型。结果显示,高脂饲料喂养能够促进大鼠体重和肝指数增加,血清中胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白、丙氨酸氨基转移酶、天门冬氨酸转移酶、丙二醛和超氧化物歧化酶明显升高,病理切片显示肝脏细胞发生脂肪变,伴随着肝组织PPAR-a mRNA表达减少,表明造模成功。2葡激酶对非酒精脂肪肝的治疗采用方法1诱发非酒精性脂肪肝大鼠模型,通过采血证实建模成功,然后给予葡激酶治疗。结果显示葡激酶能够降低大鼠血清中胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白、天门冬氨酸转移酶、丙二醛和超氧化物歧化酶；病理切片显示肝脏细胞脂肪变减轻,且肝组织PPAR-a mRNA表达增强,表明葡激酶能够缓解非酒精性脂肪肝症状,其作用机制可能与增强肝脏PPAR-a mRNA表达有关。3葡激酶衍生体对非酒精性脂肪肝的治疗采用方法1诱发非酒精性脂肪肝大鼠模型,通过采血证实建模成立,然后给予葡激酶衍生体和阳性药物辛伐他汀治疗。结果显示葡激酶衍生体和辛伐他汀能够降低大鼠肝脏指数,并不同程度的降低血清中胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白、天门冬氨酸转移酶、丙二醛和超氧化物歧化酶；病理切片显示葡激酶衍生体和辛伐他汀治疗组肝脏细胞脂肪变减轻,且肝组织PPAR-α、ADIPOR2 mRNA表达增强,葡激酶衍生体治疗组与辛伐他汀治疗组间并不存在明显差异。表明葡激酶衍生体能够缓解非酒精性脂肪肝症状,其作用机制可能是参与PPAR-α、ADIPOR2 mRNA表达。综上所述,1)成功建立了非酒精性脂肪肝大鼠模型,其方法简便、易得,且成模率高；2)评价了葡激酶对非酒精脂肪的治疗作用,探讨了其可能作用机制；3)评价了葡激酶衍生体对非酒精性脂肪肝的治疗作用,且与阳性药物辛伐他汀作比较,两者之间并不存在明显差异,并进一步探讨了葡激酶衍生体的作用机制。