基于次氯酸调控的抑郁症成像诊疗一体化研究

来源 :山东师范大学 | 被引量 : 0次 | 上传用户:zkl_2009
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抑郁症是一种发病率极高的精神疾病,其低诊断率和低治愈率对人们生命健康与生活质量造成了严重危害。究其原因是目前对于抑郁症的诊断只能依靠一系列主观测试量表,缺乏客观的金标准;而治疗方法则存在疗效差、副作用大和复发率高等问题。因此,亟需发展更可靠的诊断标准和有效的治疗方法。研究表明,脑内神经递质多巴胺(DA)、5-羟色胺(5-HT)的缺失是抑郁症发生的重要原因。此外,抑郁症的发生发展与脑部炎症密切相关,导致活性氧自由基(ROS)如次氯酸(HCl O)水平的明显上升。因此,神经递质水平的下调,高含量的ROS与神经炎症的发生为发展新型抗抑郁诊疗策略、开发抗抑郁药物提供了可靠的靶点和新的思路。目前,荧光成像是一种实时、原位检测机体疾病发生发展的新方法,具有非侵入性、高时空分辨率和深组织穿透性等优越性能,近些年来被广泛应用于肿瘤、神经退行性疾病等诊疗研究中。然而,大脑结构的复杂性和特殊性给靶向脑部的药物开发造成了困难,有机小分子荧光材料由于具有良好的化学和光稳定性、易于透过血脑屏障、操作相对简便、生物相容性好等优势,是脑部疾病诊疗所需的理想材料。基于此,本论文针对目前抑郁症诊疗领域存在的问题,提出了一种集释放神经递质、抗抑郁药物—消炎—抗氧化等多重作用于一体的抗抑郁诊疗新策略,基于该策略构建了一系列由次氯酸特异性触发神经递质/抗抑郁药物/消炎物质分别释放的荧光诊疗试剂MBRs。利用MB-Rs的荧光成像能力观察到了抑郁症的发展过程中小鼠脑部HCl O水平的变化,并通过行为测试和生化指标分析证明了MB-Rs对抑郁症的治疗作用。该研究成功实现了对小鼠抑郁症的初步诊断及有效治疗,为抑郁症的诊疗提供了可行的新策略和新材料。本论文主要内容如下:1.设计并合成了三种荧光诊疗试剂MB-Rs,对其性能进行详细表征。MB-Rs以具有良好抗炎作用和优异光学性能的亚甲基蓝(MB)为荧光母体,以HCl O的特异性识别基团——脲键——作为连接基团,将亚甲基蓝分别与神经递质(多巴胺、5-羟色胺)和抗抑郁药物(氟西汀)相连。MB-Rs与HCl O发生去甲酰胺化反应,释放出减轻炎症作用和强荧光的MB,荧光恢复的同时还分别释放出具有抗抑郁作用的DA/5-HT/氟西汀(Flu)。利用荧光光谱法和紫外吸收光谱法证明MB-Rs具备良好的光学性能,并借助高效液相色谱(HPLC)表征了MB-Rs的释放能力,同时验证了MB-Rs的活细胞内原位荧光成像能力。这一工作为进一步探究诊疗一体化试剂对抑郁小鼠的诊疗应用提供了理想的材料。2.进一步探究了新型诊疗一体化试剂MB-Rs在药效评价及抑郁小鼠诊疗中的应用。活体原位荧光成像结果表明某些抗抑郁药物会加剧细胞的氧化应激,并观察到抑郁症发生发展过程中小鼠脑部HCl O水平的变化。通过行为测试,生化指标分析以及与常见抗抑郁药物的疗效进行对比,实验结果说明通过减轻炎症、缓解氧化应激、增加神经递质等多重作用,MB-Rs可以有效缓解小鼠的抑郁行为。该工作利用MB-Rs与脑部不同浓度的HCl O反应前后的荧光变化,成功实现了对抑郁小鼠的初步诊断及抗抑郁药物的药效评价,为抑郁症的诊疗提供了可行的新策略和新材料。
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