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研究目的:新型抗抑郁药,褪黑素类似物阿戈美拉汀（agomelatine,Ago）,是褪黑素1受体（melatonin receptor 1 a,MT1R）、褪黑素 2 受体（melatonin receptor 2 a,MT2R）的激动剂,5-HT2c 受体（5-hydroxytryptamine2creceptor,5-HT2cR）的拮抗剂,可以影响中枢神经系统内的炎症反应和氧化应激,同时被认为其主要通过影响海马和前额叶皮质内多巴胺（dopamine,DA）的含量发挥抗抑郁作用。外侧缰核（lateral habenularnucleus,LHb）的功能失调在抑郁症中占据着重要的位置,其内富含谷氨酸能神经元。在抑郁症中,LHb内的神经元活动度升高,其内的谷氨酸能神经元可以激活吻内侧被盖核（rostromedial tegmental nucleus,RMTg）内的抑制性神经元,进而通过抑制下游核团内单胺能神经元的功能发挥致抑郁作用,其中就包含腹侧被盖区（ventral tegmental area,VTA）内的DA能神经元。核因子κB（nuclearfactorkappaB,NF-κB）作为典型的炎症相关分子,也会对抗氧化系统产生影响,同时其磷酸化异常在抑郁症中发挥着重要的作用。但是Ago与LHb之间的关系且NF-κB在这一过程中发挥的作用不得而知。本研究的目的是探究Ago治疗过程中的抗抑郁作用与LHb之间的关系,在抑郁模型中LHb与NF-κB的关系,Ago通过LHb治疗抑郁症的过程中NF-κB所发挥的作用,以及在这一过程中VTA内神经元活动度的变化情况。研究方法:（1）腹腔注射Ago对慢性束缚应激（chronic restraint stress,CRS）诱导的小鼠抑郁样行为的恢复情况以及对LHb、VTA内蛋白表达的影响:将实验动物分为三组,分别为正常溶剂组（Con+Veh）,模型溶剂组（CRS+Veh）和模型给药组（CRS+Ago）,CRS时间为14天,每天2.5 h。随后在浓度为25 mg/kg的Ago或溶剂连续治疗21天后通过行为学检测小鼠抑郁状态的恢复情况。行为学检测包括:旷场实验（open field test,OFT）、高架十字迷宫实验（elevated plus-mazetest,EPM）、新奇抑制摄食实验（novelty suppressedfeedingtest,NSF）、悬尾实验（tail suspension test,TST）和强迫游泳实验（forced swimming test,FST）。通过免疫蛋白印迹（western blot,WB）的方法检测LHb内的磷酸化的细胞外调节蛋白激酶 1/2（p-extracellular regulated protein kinases 1/2,p-ERK1/2）、c-Fos、磷酸化 NF-κB（p-p65）、诱导型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase,iNOS）、MT1R、MT2R、5-HT2cR的表达,通过免疫组织化学染色（immunohistochemistry,IHC）的方法计算LHb内c-Fos阳性的神经元数量,通过WB的方法检测小鼠VTA内c-Fos蛋白表达的变化。通过苏木素-伊红染色（hematoxylin-eosin staining,HE）的方法判断LHb的结构是否发生改变。（2）LHb局部注射Ago对CRS小鼠抑郁样行为及LHb、VTA内c-Fos表达的影响:实验分为五组,分别为Con+Veh、CRS+Veh、CRS+1 nmol Ago、CRS+5 nmol Ago 和 CRS+10 nmol Ago 组,观察 LHb 内注射 Ago 或溶剂 30 min后小鼠OFT、EPM、NSF、TST和FST行为学变化,通过IHC的方法检测LHb内c-Fos阳性的神经元数量,通过WB的方法检测小鼠VTA内c-Fos蛋白表达的变化。通过HE染色的方法判断LHb的结构是否发生改变。（3）观察NF-κB在LHb内局部注射Ago过程中起到的作用:吡咯烷二硫代氨基甲酸铵（pyrrolidinedithiocarbamic acid,PDTC）为NF-κB的选择性抑制剂。实验共分为三组,分别为Con+Veh、CRS+Veh、CRS+PDTC+Ago组。每侧LHb内注射60 nmol PDTC 30 min后注射5 nmol Ago,30 min后进行行为学测试,观察小鼠OFT、EPM、NSF、TST和FST行为学变化,通过IHC的方法检测LHb内c-Fos阳性的神经元数量,通过WB的方法检测小鼠VTA内c-Fos蛋白表达的变化。通过HE染色的方法判断LHb的结构是否发生改变。研究结果:（1）连续21天的25 mg/kg的Ago治疗改善了 CRS小鼠的抑郁样行为,具体表现为:OFT内小鼠的总移动距离和中心区域停留时间增加;EPM内小鼠的焦虑指数降低、开放臂停留时间百分比与开放臂进入次数百分比升高;NSF内进食潜伏期降低,但各组小鼠5 min内进食克数与体重的比值没有统计学差异;TST和FST内小鼠的后四分钟的不动时间减少。结果表明Ago治疗后小鼠LHb内MT1R、MT2R、5-HT2cR、iNOS 表达升高、p-p65 的水平升高、p-ERK1/2 和 c-Fos表达降低,LHb内c-Fos阳性的神经元数量降低,VTA内c-Fos蛋白的表达增加。HE染色结果表明三组内LHb的结构不存在明显区别。（2）每侧LHb局部注射5 nmol或10 nmol的Ago改善了小鼠的抑郁样行为,改变情况同上。同时,局部注射5 nmol或10 nmol的Ago后降低了 LHb内c-Fos阳性的神经元数量,增加了 VTA内c-Fos蛋白的表达。但每侧LHb局部注射1 nmol的Ago并不能缓解CRS小鼠的抑郁样行为,也不能改变LHb、VTA内的蛋白表达。HE染色结果表明,套管和Ago的局部注射并没有改变LHb的结构。（3）每侧LHb局部注射60 nmol PDTC 30 min后再给予5 nmol Ago并不能缓解CRS诱导的抑郁样行为,同时LHb内c-Fos阳性的神经元数量和VTA内c-Fos的表达也未出现变化。HE染色结果表明三组内的LHb结构不存在明显差异。研究结论:（1）Ago可能作用于相应受体,通过抑制LHb内p-ERK1/2的表达抑制LHb的活动度并改善CRS诱导的抑郁样行为。（2）Ago可能通过LHb-VTA通路,改善VTA的活动度发挥抗抑郁作用。（3）Ago对LHb功能的影响可能主要与p65/iNOS途径相关。