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目的:本研究旨在探讨胆汁酸（bile acid,BA）在镉（cadmium,Cd）诱导的肝损伤中的作用,并确定可靠、敏感的生化指标来诊断Cd致肝损伤,以期为进一步研究Cd暴露的肝损伤机制提供线索,为今后Cd致肝损伤的防治及基础研究提供有效参考。方法:1、本研究将48只SD雄性大鼠随机分6组,分别给予生理盐水或2.5、5、10、20、40 mg/kg/d氯化镉（cadmium chloride,Cd Cl2）干预12周,采集大鼠腹主动脉血、肝脏、盲肠内容物和粪便。分析测定:肝生化和纤维化指标、肝脏组织病理学改变、肝脏Cd水平以及肝脏、血清、盲肠内容物和粪便中的BA谱。2、选取东大沟-兴隆（Dongdagou-Xinglong,DDG-XL）队列的403名居住在Cd污染地区（n=268）和无污染对照地区（n=135）的受试者,采集其静脉血。分析测定:肝生化指标、血Cd（blood Cd,BCd）水平、血清中的BA谱。结果:1、Cd致大鼠肝损伤及其与BA之间的关系（1）Cd致大鼠肝损伤对肝脏BA谱的影响:大鼠经过不同剂量Cd暴露处理后,与对照组相比,Cd暴露组大鼠肝生化指标（谷草转氨酶（aspartate aminotransferase,AST）、谷丙转氨酶（alanine aminotransferase,ALT）和胆碱酯酶（cholinesterase,CHE））和肝纤维化指标（透明质酸（hyaluronic acid,HA）和层黏连蛋白（laminin,LN））水平均随Cd暴露剂量的增加而显著升高（P＜0.05或0.01）;肝脏组织病理学检测结果显示,Cd暴露组相比对照组,大鼠肝脏组织可见门脉区纤维增生,且随Cd暴露剂量的增加而加重;除此之外,大鼠肝脏BA谱明显改变,与对照组相比,Cd暴露组肝脏TBA和有毒BAs（甘氨胆酸（glycocholic acid,GCA）、甘氨鹅去氧胆酸（glycochenodeoxycholic acid,GCDCA）、甘氨熊去氧胆酸（glycoursodeoxycholic acid,GUDCA）、甘氨去氧胆酸（glycodeoxycholic acid,GDCA）、甘氨石胆酸（glycolithocholic acid,GLCA）、牛磺熊去氧胆酸（tauroursodeoxycholic acid,TUDCA）、牛磺去氧胆酸（taurodeoxycholic acid,TDCA）和牛磺石胆酸（taurolithocholic acid,TLCA））随Cd暴露剂量的增加而显著升高（P＜0.05或0.01）。并且这些有毒BAs（GCA、GCDCA、G/TUDCA、G/TDCA和G/TLCA）和肝生化、纤维化指标（AST、ALT、CHE、HA和LN）呈显著正相关（P＜0.05或0.01）,与总胆固醇（total cholesterol,TC）呈显著负相关（P＜0.05或0.01）。（2）Cd致大鼠肝损伤靶向BAs的筛选:根据PCA模型和OPLS-DA模型分析发现,对照组、轻度Cd致肝损伤组（2.5 mg/kg、5 mg/kg和10 mg/kg）和重度Cd致肝损伤组（20 mg/kg和40 mg/kg）大鼠肝脏BA谱明显区分。三组间GUDCA、GLCA、TDCA和TLCA的差异均有统计学意义,且随着Cd致肝损伤严重程度的增加,它们的水平也明显升高（P＜0.05或0.01）。除此之外,GUDCA、GLCA、TDCA和TLCA与肝脏Cd水平呈显著正相关（P＜0.05或0.01）,并且这些生化参数做ROC曲线分析显示AUC值分别为0.899、0.910、0.979和0.954,灵敏度分别为1.000、0.857、1.000和1.000,特异度分别为0.742、0.871、0.871和0.903。（3）Cd致大鼠肝损伤对血清、盲肠内容物和粪便BA谱的影响:检测大鼠血清、盲肠内容物和粪便中的BA发现,随着Cd暴露剂量的增加,肝脏和血清的TBA和肝毒性BAs（GCA、GCDCA、G/TUDCA、G/TDCA和G/TLCA）也显著升高（P＜0.05或0.01）,且两个部位相同BAs及其与肝损伤指标之间都显著正相关（P＜0.05或0.01）。但盲肠内容物和粪便BA谱的变化趋势与肝脏不同。2、Cd暴露人群血清中验证筛选出的差异BAs人群血清BAs（GUDCA、GLCA、TDCA和TLCA）与BCd水平及肝生化指标（AST、ALT、总胆红素（total bilirubin,TBIL）、直接胆红素（direct bilirubin,DBIL）、间接胆红素（indirect bilirubin,IBIL）、碱性磷酸酶（alkaline phosphatase,ALP）、谷氨酰转移酶（gamma-glutamyl transferase,GGT）、CHE）均呈显著正相关（P＜0.05或0.01）,说明这4种BAs可以反映人群BCd水平及肝功能异常。具体来说,GUDCA、GLCA、TDCA和TLCA的水平随BCd水平增加而显著升高（P＜0.05或0.01）,并且这些生化参数做ROC曲线分析显示AUC值分别为0.868、0.776、0.826和0.731,灵敏度分别为0.875、0.788、0.733和0.945,特异度分别为0.761、0.663、0.750和0.489。结论:Cd暴露可通过引起肝脏胆汁淤积和有毒BAs的增加,导致大鼠肝损伤。其中,GUDCA、GLCA、TLCA和TDCA有望成为早期检测Cd致大鼠肝损伤的潜在生物标志物。血清GUDCA、GLCA、TDCA和TLCA被证实对评估人类Cd致肝损伤和Cd暴露水平也有诊断价值。这些发现为基于靶向BA代谢组学筛选和验证Cd致肝损伤的生物标志物提供了证据。