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恶性肿瘤是世界上死亡率最高的疾病,严重威胁人类的生命健康,但目前仍然缺乏有效的抗肿瘤药物。靶向药物是抗肿瘤药物的一个重要研究方向,其中血管靶向则是一个研究热点。肿瘤血管的生成受VEGF/VEGFR信号通路介导。VEGFR-2是VEGF的最主要的一个受体,抑制VEGFR-2酪氨酸激酶活性,可有效阻断肿瘤血管生成信号传导,抑制血管生长,从而有效抑制肿瘤生长和迁移。目前,VEGFR-2已成为抑制肿瘤血管生成药物研究的一个重要靶点,其抑制剂主要为多杂环结构,可结合ATP活性腔而抑制激酶活性,其中吲哚结构是一类重要母核。此外苯并咪唑/苯并噻唑类化合物,在药物研发中具有广谱的生物活性和广阔的研发前景。本文,用计算机辅助药物设计（CADD）方法和活性拼接原理,将吲哚结构与苯并杂环结构通过不同的酰类连接键相结合,并设计出两类VEGFR-2抑制剂的先导化合物,以探究其最佳结合方式,为开发新型抗肿瘤药物打好基础。研究的主要内容有以下几个方面:1.通过黄鸣龙还原反应、Fischer成环反应、Micheal加成反应等合成不同取代基的吲哚-3-乙酸和吲哚-3-丙酸类化合物,并优化合成工艺。2.经亲核取代、脱水成环反应,合成2-取代苯并咪唑类衍生物中间体。3.将吲哚羧酸类衍生物与2-取代苯并咪唑或苯并噻唑类衍生物通过酯化或酰化作用合成吲哚-苯并杂环类目标化合物,包括吲哚-苯并咪唑酯类和吲哚-苯并噻唑酰胺类。4.测定部分目标化合物对肿瘤细胞A549和Hela的抑制活性,并与VEGFR-2进行了分子对接研究。本研究共合成24种新型吲哚-苯并杂环类衍生物。研究发现,吲哚-苯并咪唑酯类及吲哚-苯并噻唑酰胺类目标化合物具有一定的抗肿瘤活性和VEGFR-2结合能力,其中1h和1j对肿瘤细胞具有较强的体外抗增殖活性,其IC50可达40μM/mL,而1h,2b,3a,3b和6a具有较强的VEGFR-2的结合能力。连接键和取代基对结合能力有影响,当其碳原子数在超过3时,苯并杂环结构连有疏水基团时,此时化合物构型最优,对接能最低。研究首次发现,吲哚和苯并杂环结构与VEGFR-2活性腔的结合方式不同,并可随连接键长度的不同,可发生反转,由此产生不同的结合能力。研究表明,吲哚-苯并杂环类具有较强的肿瘤药物开发潜力。本研究为探究杂环类VEGFR-2抑制剂提供了新思路,对开发新型抗肿瘤药具有重要意义。