【摘 要】
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小脑症是一种神经发育障碍,主要表现为大脑尺寸过小,发育迟缓及智力障碍。ASPM（abnormal spindle-like microcephaly-associated）是小脑症最主要的致病基因,有一半以上的常染色体隐性小脑症（autosomal recessive primary microcephaly,MCPH）的基因突变来自ASPM,但是具体的致病机制尚不清楚。之前的研究表明,钙调蛋白（
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小脑症是一种神经发育障碍,主要表现为大脑尺寸过小,发育迟缓及智力障碍。ASPM（abnormal spindle-like microcephaly-associated）是小脑症最主要的致病基因,有一半以上的常染色体隐性小脑症（autosomal recessive primary microcephaly,MCPH）的基因突变来自ASPM,但是具体的致病机制尚不清楚。之前的研究表明,钙调蛋白（calmodulin,Ca M）通过与ASPM的IQ基序结合而对ASPM的功能有重要的调节作用,但是具体的作用机制未明。ASPM在物种间有很强的保守性,但是IQ基序的数量呈现进化上的增加。有假说提出IQ的数量决定了大脑皮层的大小,进而影响了物种进化。所以,解析人类ASPM中IQ基序与其结合蛋白Ca M的结构与功能,对于了解人类大脑发育和物种进化有十分重大的意义。在本研究中,我们构建了ASPM的IQ区域和Ca M共表达的体系,着力于探讨两者之间的相互作用。经过表达纯化,我们获得了ASPM的IQ区域和无钙Ca M（apo＿Ca M）的复合物,它们在溶液状态下呈现稳定均一的状态。通过对蛋白复合物分子量和摩尔消光系数的测量,我们发现长片段的ASPM（2589-2870）和apo＿Ca M的结合比例为1:8。有意思的是,当Ca2+存在时,ASPM-Ca M的分子量出现了大约一个Ca M的下调,ASPM和Ca M的结合比例变为1:7,说明Ca2+引起了ASPM和Ca M之间结合比例的变化。另外,通过比较不同条件下(Ca2+存在与否)的圆二色（circular dichroism,CD）光谱,ASPM-Ca M复合物显示出Ca2+依赖性的热稳定性变化。在常温Trypsin酶切实验中,Ca2+对ASPM单独的稳定性产生了负作用。由此可见,Ca2+对于ASPM和Ca M之间的相互作用有重要的调控作用。我们的研究为进一步探讨ASPM-Ca M的相互作用及其在大脑发育中的功能研究提供了基础。
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