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研究背景与目的:系统性红斑狼疮（Systemic lupus erythematosus,SLE）是一种累及多系统、多器官并伴有多种自身抗体出现、补体沉积的典型自身免疫性疾病。其病因和发病机制未完全阐明,可能受到遗传因素和环境因素等多重影响,目前仍缺乏彻底治愈的手段。狼疮性肾炎（Lupus nephritis,LN）是SLE最常见的靶器官损害之一,也是主要死亡原因之一。深入研究SLE、LN的发病机制有助于寻找临床新的治疗靶点和生物标志物及疾病监测。干扰素调控基因 7（Interferon regulatory factor 7,IRF7）内的 SNP rs1131665 是SLE的遗传相关位点,其多态性可以改变IRF7蛋白活性,引起下游I型干扰素（Type I interferon,I-IFN）通路激活,可能参与SLE的发生。同时既往表达谱数据表明IRF7在LN肾和多种狼疮鼠的肾脏组织中表达增高,但LN肾脏局部固有细胞与I-IFN的相互作用机制仍未完全阐明,肾小球内皮细胞为肾小球滤过膜中首先接触到循环自身免疫复合物的细胞,其对局部I-IFN的产生、及下游的相关功能影响的研究缺乏,故进一步围绕IRF7与肾小球内皮细胞,研究两者在SLE、LN发病中的作用,将有助于加深对SLE发病机制的全面理解。另一方面,微血管内皮细胞的活化是SLE引起靶器官损伤的中心环节,其活化可以引起动静脉血栓,进一步探索SLE合并血栓患者可能的危险因素和预测指标,可为临床诊疗、监测及预防提供更多参考。研究方法:对IRF7基因进行精细作图分析,通过体外功能学实验探索相关SNP可能的致病机制。运用免疫组化、免疫荧光、Western blot、细胞凋亡检测等方法研究IRF7在LN的表达、分布和相关功能调控。通过对SLE合并血栓事件做回顾性病例对照研究,分析SLE合并血栓、复发性血栓等的相关危险因素。结果:IRF7基因内有编码区的SNP rs1060502（K179E）与SLE显著相关,其中K为危险碱基（p=0.0057,OR=1.735,95%CI 1.030-2.923）,3’非编码区 rs7022966 C等位基因与多种SLE临床表现有相关性,其中与肾脏受累显著相关（p<0.0001,OR=0.012,95%CI 0.008-0.018）。K179E的多态性,使得该位点氨基酸从赖氨酸（Lysine,K）变换到谷氨酸（Glutamate,E）,这一改变可能引起赖氨酸乙酰化状态的改变,使其与DNA元件如干扰素激活元件（IFN-simulated response elements,ISRE）的结合能力增强,从而提高IRF7的活性;rs702966 G危险碱基可能通过影响IRF7 mRNA的表达水平,对SLE致病发挥作用。IRF7在LN患者肾脏组织的蛋白水平、mRNA水平显著升高,IRF7肾小球表达积分与 SLEDAI（p=0.0443,r=0.2723）、抗 ds-DNA 抗体（p=0.0091,r=0.3581）、LN 活动性评分（p=0.0365,r=0.2827）呈明显正相关,与 C3（p=0.0339,r=-0.2892）、C4（p=0.0335,r=-0.2955）和 Ccr（p=0.0163,r=-0.3225）呈负相关性,说明 IRF7的高表达与LN活动度、严重性相关。进一步免疫荧光定位发现IRF7与肾小球内皮细胞存在共定位,提示LN病理环境下,IRF7可以在肾小球内皮细胞被激活。内皮细胞相关功能试验证实IRF7可以引起内皮细胞内Ⅰ-IFN通路活化,IFN诱导基因表达增加,IFN相关趋化因子表达增加,同时引起内皮细胞黏附因子表达增加、细胞通透性增加、细胞凋亡增加的反应,推测其局部高表达可以造成局部炎症加重,内皮损伤,从而参与LN发生。SLE合并血栓事件回顾性病例分析提示,基于抗磷脂抗体谱计算而来的部分或简化的抗磷脂积分（Antiphospholipid antibody score,aPLscore）在 SLE 并发血栓组中显著升高,多因素回归分析显示aPL积分、传统危险因素（如高血压、高血脂、吸烟等）、SLE相关因素是SLE合并血栓的危险因素,其中部分aPL积分是SLE患者血栓事件的独立危险因素。结论:IRF7基因是中国汉族人SLE的易感基因,其多态性可能影响IRF7功能,推测可能对下游Ⅰ型干扰素通路上产生作用。IRF7在LN患者肾脏局部高表达,IRF7表达水平与LN病理活动性、SLE疾病活动性、肾功能等有显著相关性,IRF7可以通过活化肾小球内皮细胞分泌Ⅰ-IFN,表达黏附因子增加、增加细胞通透性、诱发细胞凋亡参与LN的发病,这可以补充Ⅰ-IFN引起肾脏损伤的发生机制。简化或者部分aPL积分可以有效预测SLE合并血栓的风险。