【摘 要】
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研究目的探讨胆汁酸在整体动物和体外水平的致肺纤维化效应并分析其分子调控机制;研究胆汁酸核受体法尼酯X受体（FXR）在肺纤维化中的表达和调控功能;从而阐明胆汁酸和FXR在肺纤维化中的作用及其分子机制。研究内容和方法1.利用气管内多次微量注射胆汁酸主要组分石胆酸（LCA）、去氧胆酸（DCA）和鹅脱氧胆酸（CDCA）（浓度250μM,每次0.5ml/Kg,每周一次,持续6周）,构建胆汁酸慢性吸入大鼠模型
【基金项目】
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国家自然科学基金（81274143）；
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研究目的探讨胆汁酸在整体动物和体外水平的致肺纤维化效应并分析其分子调控机制;研究胆汁酸核受体法尼酯X受体（FXR）在肺纤维化中的表达和调控功能;从而阐明胆汁酸和FXR在肺纤维化中的作用及其分子机制。研究内容和方法1.利用气管内多次微量注射胆汁酸主要组分石胆酸（LCA）、去氧胆酸（DCA）和鹅脱氧胆酸（CDCA）（浓度250μM,每次0.5ml/Kg,每周一次,持续6周）,构建胆汁酸慢性吸入大鼠模型。检测肺组织病理、纤维化标志物和纤维化细胞因子的表达,在整体动物水平明确胆汁酸的致肺纤维化作用。2.体外观察LCA、DCA和CDCA对肺泡上皮细胞损伤、EMT和肺成纤维细胞活化的诱导作用;并利用免疫印迹等方法探寻胆汁酸的相关作用分子和信号机制。3.免疫组化检测FXR在特发性肺纤维化（IPF）、胆汁酸慢性吸入大鼠模型肺组织中的表达定位,进一步研究FXR对肺泡上皮细胞EMT和肺成纤维细胞活化的调控作用,并利用siRNA转染和免疫印迹等方法探寻FXR可能介导的分子机制。研究结果1.LCA、DCA和CDCA组大鼠肺泡间隔大量纤维组织增生和炎症细胞浸润,肺泡炎和肺纤维化评分均显著高于对照组（均P<0.05）。各胆汁酸组大鼠肺组织α-SMA、1型胶原蛋白、纤维化因子（TGF-β1、VEGF、CTGF、b-FGF和Periostin）和p-Smad3表达水平较对照组明显升高,而E-cadherin表达则显著下调。2.LCA、DCA和CDCA均能够降低肺泡上皮细胞活力、促进细胞内活性氧产物（ROS）和细胞凋亡,损伤肺泡上皮细胞。LCA、DCA和CDCA诱导肺泡上皮细胞发生EMT,包括肌成纤维细胞标志物α-SMA和间质标志物vimentin上调、上皮标志物E-cadherin下调和细胞形态变化。LCA能够诱导肺成纤维细胞α-SMA的表达,促进肺成纤维细胞的转分化。三种胆汁酸组分直接作用均促进了肺成纤维细胞的迁移,但不能诱导肺成纤维细胞增殖。LCA、DCA和CDCA通过刺激肺泡上皮细胞分泌TGF-β1、b-FGF和CTGF等纤维化因子,间接促进肺成纤维细胞增殖和转分化。TGF-β1/Smad3通路参与了胆汁酸诱导的EMT和肺成纤维细胞转分化。3.正常肺组织中,FXR表达分布于II型肺泡上皮细胞、肺泡巨噬细胞和支气管上皮细胞和少量间质细胞中,而在IPF和胆汁酸慢性吸入大鼠模型肺组织中FXR表达明显上调。FXR激动剂GW4064能够诱导肺泡上皮细胞EMT和肺成纤维细胞转分化;而FXR抑制剂z-Guggulsterone和FXR siRNA能够抑制胆汁酸诱导的EMT和肺成纤维细胞转分化和迁移;提示FXR的表达和激活参与了胆汁酸诱导的肺泡上皮细胞EMT和肺成纤维细胞活化。此外,TGF-β1能够促进FXR的表达和激活,FXR的表达和激活介导了TGF-β1诱导的EMT、肺成纤维细胞活化和纤维化因子的分泌。FXR通过调控TGF-β受体及其介导的Smad2/3和AKT信号途径,介导TGF-β1的促纤维化效应。研究结论胆汁酸慢性吸入损伤肺泡上皮细胞,诱导肺泡上皮细胞EMT和肺成纤维细胞的活化,促进肺纤维化的形成和发展。FXR的表达和激活参与了肺泡上皮细胞ETM和肺成纤维细胞的活化,在肺纤维化的发生发展中发挥重要作用。
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