背景与目的：原发性肝癌(PLC)是临床上最常见的恶性肿瘤之一，占我国恶性肿瘤死亡原因的第二位。全国每年约13万人死于肝癌，由于肝癌恶性程度较高，且常伴有肝硬化，诊断时一般为中晚期，手术切除率较低，肝移植理论上可同时治愈肿瘤和原有肝硬化病变，因此，肝移植是治疗肝癌合并乙肝肝硬化最为有效的治疗手段，目前在国内各大移植中心，肝癌仍然占据肝移植适应征的1/3左右。然而肝癌肝移植术后2年内的肿瘤复发率高达60％，对于肿瘤复发的病人，相当一部分失去了手术切除和再次肝移植的机会，而目前肝移植术后肿瘤复发传统全身化疗效果差，且副作用大，故而寻找一种新的治疗方案在临床上具有重要意义。索拉非尼(sorafenib)是首个口服的多激酶抑制剂，靶向作用于肿瘤细胞和肿瘤血管上的丝氨酸/苏氨酸激酶和受体酪氨酸激酶(RAF)，是一种多靶点抗肿瘤药，2007年被已被ACCO(美国临床肿瘤学会)推荐用于进展期肝癌的唯一一线治疗药物。2008年NCCN指南推荐索拉非尼作为晚期HCC的标准治疗。 第一部分索拉非尼治疗肝移植术后肝癌复发的疗效和安全性 研究目的:本研究通过前瞻性队列研究，对肝癌肝移植术后肿瘤复发的病人应用索拉非尼进行治疗，初步评价索拉非尼治疗肝癌肝移植术后肿瘤复发的疗效和毒副反应。 研究对象和方法:在该中心接受肝移植治疗后出现肝癌复发并符合标准的且使用索拉非尼的患者23例，其中男性21例，女性2例。年龄27～69岁(中位年龄47岁)，此23例患者作为索拉非尼组，使用索拉非尼单药治疗，使用剂量为400mg Bid。符合入选标准且未使用索拉非尼的患者有24例，其中男性23例，女性1例。年龄31～57岁(中位年龄45岁)，此24例患者作为对照组，不适用全身化疗或TACE等干预。所有患者均按我移植中心的随访计划每月进行随访。记录两组患者的CT或MRI影像学结果、AFP、FK506血药浓度、肝肾功能及随访期间的排斥情况、肿瘤进展情况及不良反应等情况。 结果： ①索拉非尼组中位生存时间为12.3个月，对照组中位生存时间为7.6个月，索拉非尼组较对照组明显延长中位生存时间，索拉非尼组影像学至疾病进展时间为5.7个月，对照组影像学至疾病进展时间2.9个月，索拉非尼组较对照组明显延长影像学至疾病进展时间。索拉非尼组有15例患者出现SD，有4例病人出现稳定期大于6个月，而对照组仅有7例出现SD，两组之间差异有统计学意义。 ②索拉非尼组用药前他克莫司浓度为7.87±2.64 ng/ml，用药后浓度上升为9.0±2.4 ng/ml，索拉非尼组有3例病人需要减少他克莫司剂量，而对照组有2例病人需要减少他克莫司剂量，二者差异无统计学意义；索拉非尼组最常见的不良事件是皮肤毒性反应，有21例出现手足皮肤反应(21/23)、对照组为仅出现1例(1/24)，二者之间差异有统计学意义。索拉非尼组另一个不良事件是胃肠道反应，有17例患者出现腹泻(17/23)，与对照组(3/24)比较差异有统计学意义，索拉非尼组有4例患者出现高血压(4/23)，而对照组未发现高血压患者，索拉非尼组有7例患者出现脱发(7/23)，对照组仅有1例出现脱发，均可耐受而未中途退出。 结论： ①索拉非尼能够抑制肿瘤生长，延长肝癌肝移植复发病人的带瘤生存时间。 ②索拉非尼安全性好，大多数患者能够耐受或者毒副作用为易于处理轻度不良反应。 第二部分：索拉非尼治疗肝移植术后肝癌复发的作用机制 研究目的：通过索拉非尼组和对照组组织及血清中VEGF表达，初步探讨索拉非尼在肝癌肝移植后肿瘤复发病人中的作用机制。 研究对象和方法：对索拉非尼组和对照组均检测肝癌切除标本的VEGF表达；索拉非尼组和对照组复发时和四周后检测血清VEGF水平。 结果： ①索拉非尼组肝癌组织VEGF染色阳性率为91.30％，对照组肝癌组织VEGF阳性率为95.83％，二者之间无统计学差异。 ②索拉非尼组用药前VEGF水平为123.05±34.02pg/ml，4周后为220.22±67.14 pg/ ml，明显升高。对照组复发时VEGF水平为119.11±37.33 pg/ml，4周后为134.16±34.39 pg/ ml，无明显变化。 结论：在肝癌肝移植术后肿瘤复发病人中，索拉非尼能够通过作用于VEGF信号传导通路发挥抑瘤作用。