肥胖是全球范围的流行病,其特征是由于能量摄入超过能量消耗导致的脂质过度积累。过量的脂质积累会增加多种疾病的患病风险如:非酒精性脂肪肝（non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD）、心血管疾病、糖尿病、高血压、血脂紊乱和癌症等。肠道菌群及其相关代谢物胆汁酸在上述疾病的发生发展中起着重要作用。黄芪甲苷（Astragaloside IV,AS-Ⅳ）作为一种提取自黄芪的低渗透性皂苷,已被证实具有多种药理活性,但其对肥胖发生的影响尚不清楚。本文以AS-Ⅳ为对象,探究其对饮食诱导的小鼠肥胖及伴随的相关代谢紊乱的作用以及这一过程中肠道菌群的变化。本研究主要获得以下结果:1.AS-Ⅳ显著抑制小鼠肥胖的发生。小鼠每天灌胃AS-Ⅳ,处理12周,每周测量小鼠体重变化和摄食量,并测量12周后小鼠各肥胖相关代谢参数。实验结果显示,AS-Ⅳ治疗减轻了饮食引起的体重增加并改善全身性糖、脂代谢紊乱。在肝脏组织中,AS-Ⅳ抑制固醇调节元件结合蛋白-1c（Sterol regulatory element binding protein-1c,SREBP-1c）缓解肝脏脂肪变性。AS-Ⅳ对正常饮食饲喂小鼠的代谢水平没有明显影响,同时也没有显著影响小鼠的摄食量。2.AS-Ⅳ显著影响小鼠肠道菌群结构。使用小鼠粪便和肠道内容物进行16Sr RNA测序及非靶向代谢组学检测。结果发现,AS-Ⅳ的使用逆转了高脂饮食（high fat diet,HFD）饲喂导致的小鼠肠道微生物Shannon指数降低,但对Chao1指数没有影响。此外,AS-Ⅳ对HFD显著改变的厚壁菌和拟杆菌无显著影响。而在属水平上,AS-Ⅳ使表达胆盐水解酶（bile salt hydrolase,BSH）细菌丰度显著降低。这些细菌的变化使BSH活性降低,并因此抑制了共轭胆汁酸的解离。研究表明AS-Ⅳ通过调节肠道菌群影响了胆汁酸组成,导致共轭胆汁酸中的牛磺酸-β-鼠胆酸、甘氨鹅脱氧胆酸、牛磺熊去氧胆酸和牛磺脱氧胆酸显著增加和非共轭胆汁酸中的胆酸和脱氧胆酸等显著降低。3.AS-Ⅳ抑制肠道法尼醇X受体（Farnesoid X receptor,FXR）信号通路。采用RT-PCR和免疫组化等检测AS-Ⅳ对肠道FXR信号通路的调节。结果显示,AS-Ⅳ抑制肠道FXR信号,并因此导致肝脏胆汁酸合成酶的部分激活和肝脏FXR信号通路的代偿性激活。此外,肠道FXR信号下游胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1,GLP-1）的分泌也受到影响,AS-Ⅳ能够激活HFD小鼠肠道GLP-1的产生。这些分子的变化都参与SREBP-1c的调节,为AS-Ⅳ抑制SREBP-1c介导的脂质合成提供了支持。4.AS-Ⅳ依赖于肠道菌群减轻小鼠肥胖及伴随的相关代谢紊乱。粪便微生物移植验证结果显示AS-Ⅳ受体小鼠体重增加显著降低以及脂质代谢紊乱明显改善。肠道菌群检测发现受体小鼠有与供体小鼠相似的肠道菌群结构,表现为与HFD受体相比,AS-Ⅳ受体小鼠厚壁菌和拟杆菌相对不变,而表达BSH细菌的相对丰度降低。并且AS-Ⅳ受体组BSH活性和肠道FXR信号通路受到明显抑制。研究表明了肠道菌群在AS-Ⅳ抗肥胖作用中的重要性。综上所述,本实验利用动物模型证实了AS-Ⅳ可以改善小鼠肥胖、血脂紊乱和肝脏脂肪变性。AS-Ⅳ的这种有益作用主要是通过降低肠道BSH表达细菌和BSH活性来实现的。由于BSH活性的降低,AS-Ⅳ调节肠道胆汁酸组成,最终抑制了肠道FXR信号通路和SREBP-1c相关的肝脏脂质合成。这些结果表明,肠道菌群和胆汁酸的改变在AS-Ⅳ缓解肥胖和肝脂肪变性中发挥了重要作用,提示AS-Ⅳ可能作为一种益生元成分,为肥胖和NAFLD提供可行的治疗途径。