真菌感染已造成重大公共健康威胁,尤其是艾滋病患者、骨髓移植患者、化疗病人和先天免疫缺陷患者等免疫功能低下者易患真菌感染。已有报道发现新冠病毒感染患者的肠道中有大量真菌定植,并导致病情加重。全球每年大约有150万人死于侵袭性真菌感染,而白色念珠菌是感染人类最主要的机会型致病真菌。尽管已经研制出有效的抗真菌药物,但是大部分真菌均能产生耐药性,使得真菌血症的致死率超过40%。因此,更好地了解宿主免疫系统如何对抗真菌感染对于开发新型防治真菌感染药物至关重要。表达在巨噬细胞、中性粒细胞和树突状细胞上的C-型凝聚素受体（C-type lectin receptors,CLRs）如Dectin-1、Dectin-2、Dectin-3和Mincle分别识别真菌细胞壁成分如β-葡聚糖、α-甘露糖和糖脂类,起始了抗真菌免疫的激活。巨噬细胞、树突状细胞和中性粒细胞的CLRs识别相应配体后会激活Syk,进一步激活并形成CARD9-BCL10-MALT1（CBM）复合物,从而激活MAPKs和NF-κB信号通路,并诱导下游细胞因子和趋化因子的表达（如IL-1β,IL-12,IL-6,IL-23,TNFα和CXCL1等）,招募巨噬细胞和中性粒细胞杀灭真菌。DOCK2（Dedicator of Cytokinesis 2,DOCK2）属于CDM家族,主要表达在造血干细胞,调控肌动蛋白的动态变化,和淋巴细胞的激活、迁移和形态变化。在临床上人DOCK2基因的双等位突变导致T细胞、B细胞和NK细胞中Rac1激活受损。巨噬细胞中的DOCK2分子能够促进抗真菌天然免疫信号的激活和细胞因子的表达。通过研究发现:与野生型细胞相比较,真菌配体刺激DOCK2敲除细胞,小G蛋白Rac1的激活和ROS（Reactive oxygen species）的产生显著减少,导致巨噬细胞杀灭真菌能力减弱以及分泌的细胞因子显著减少。在293T细胞中过表达Syk和DOCK2蛋白时两分子存在相互作用,分别截短DOCK2和Syk共表达,得出DOCK2蛋白的SH3结构域是与Syk蛋白相互作用结构域;Syk的激酶结构域是与DOCK2蛋白相互作用结构域,配体刺激巨噬细胞内源性Syk与DOCK2的相互作用逐渐增强。酪氨酸激酶Syk可以磷酸化DOCK2蛋白,配体刺激时DOCK2蛋白的酪氨酸磷酸化逐渐增强;Syk激酶的酶活抑制剂Piceatannol处理后DOCK2蛋白的酪氨酸磷酸化显著减少。在293T细胞中共同过表达Syk和DOCK2,Flag抗体免疫共沉淀DOCK2蛋白,3×Flag肽溶液洗脱的DOCK2蛋白经质谱鉴定到DOCK2蛋白的第122、224、985和1405位的酪氨酸,四个位点的酪氨酸突变体分别与Syk共同过表达,其中第985和1405位的酪氨酸突变后DOCK2蛋白的磷酸化显著减少。DOCK2敲除的THP-1细胞回补野生型、突变体经配体刺激,回补突变体的细胞Rac1的激活显著减少,产生的ROS和杀灭真菌能力显著减少以及下游信号通路的激活显著受损。依据分子和细胞机制研究,利用纳米颗粒递送体外合成的m Rac1-m RNA能够显著提高Rac1活性产生更多的ROS显著提高清除真菌的能力。综上所述本研究不仅阐释了DOCK2分子通过调节Rac1活性在抗真菌免疫中发挥的作用机制,还利用纳米颗粒递送体外合成的m Rac1-m RNA的方法激活体内抗真菌免疫反应,从而为治疗侵袭性真菌感染提供了新思路。