BIX01294通过影响谷氨酸受体功能缓解阿兹海默病转基因鼠5XFAD认知功能障碍

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目的:通过检测谷氨酸受体介导的兴奋性突触后电流(Excitatory postsynaptic currents,EPSCs),并在组蛋白甲基化转移酶(G9a)抑制剂BIX01294的干预下,检测组蛋白甲基化转移酶抑制剂BIX01294能否影响阿兹海默病转基因鼠5XFAD的认知功能障碍。  方法:  1.运用新事物识别实验测定5XFAD转基因鼠工作记忆能力;  2.运用T迷宫实验测定5XFAD转基因鼠学习工作记忆能力;  3.应用全细胞膜片钳技术在5XFAD转基因鼠(5-7月龄)脑片上分别记录前额叶皮层(PFC)神经元NMDA受体介导的电流以及AMPA受体介导的电流。  结果  1.通过统计分析5XFAD转基因鼠新事物识别能力低于对照组(****P<0.0001),在使用组蛋白转移酶抑制剂BIX01294之后5XFAD转基因鼠新事物识别能力上升(**P=0.0002)。  2.通过统计分析5XFAD转基因鼠 T迷宫正确率低于对照组(*P<0.05,F(1,33)=11.86),使用组蛋白转移酶抑制剂BIX01294之后5XFAD转基因鼠正确率上升。  3.5XFAD转基因鼠NMDA受体电流幅值低于对照组,在组蛋白转移酶抑制剂BIX01294干预后电流幅值增加。  4.5XFAD转基因鼠AMPA受体电流幅值低于对照组,在组蛋白转移酶抑制剂BIX01294干预后电流幅值增加.  结论:  1.组蛋白甲基化转移酶抑制剂BIX01294干预后5XFAD转基因鼠工作记忆增加。说明5XFAD老鼠的工作记忆能力与组蛋白甲基化转移酶抑制剂BIX01294相关。  2.组蛋白甲基化转移酶抑制剂BIX01294干预后5XFAD转基因鼠学习工作记忆能力增加,提示BIX01294参与5XFAD老鼠学习工作记忆过程。  3.组蛋白甲基化转移酶抑制剂BIX01294可以调控5XFAD老鼠NMDAR和AMPAR介导的电流,说明BIX01294可以通过调节谷氨酸受体所介导的兴奋性电流治疗5XFAD老鼠前额叶皮层(PFC)的功能失调。
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