【摘 要】
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背景:X染色体的长度约占人类全基因组的5%,但X染色体上的突变基因比常染色体上的突变基因对复杂疾病的影响更大。X染色体和常染色体生物学机制不同,使得X染色体上的关联分析方法比常染色体复杂很多。虽然目前已有较多的考虑X染色体失活（XCI）或剂量补偿效应的关联分析方法被提出,但这些方法是基于单位点的分析;当单核苷酸多态性位点较多时,由于多个位点之间存在连锁不平衡（LD）,基于单位点的X染色体关联分析方
【基金项目】
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国家自然科学基金（81773544）；
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背景:X染色体的长度约占人类全基因组的5%,但X染色体上的突变基因比常染色体上的突变基因对复杂疾病的影响更大。X染色体和常染色体生物学机制不同,使得X染色体上的关联分析方法比常染色体复杂很多。虽然目前已有较多的考虑X染色体失活（XCI）或剂量补偿效应的关联分析方法被提出,但这些方法是基于单位点的分析;当单核苷酸多态性位点较多时,由于多个位点之间存在连锁不平衡（LD）,基于单位点的X染色体关联分析方法会因为多重比较导致检验效能的降低,因此非常有必要建立基于多位点的关联分析方法。目前关于X染色体的多位点关联方法研究尚处在起步阶段,适用于病例-对照数据的现有方法仅考虑了女性X染色体的不同失活情况或剂量补偿效应,而同时考虑X染色体不同失活情况和多个位点之间存在连锁不平衡的关联分析方法目前尚未被提出。因此,本论文提出一种有效地同时考虑X染色体不同失活情况和多位点之间存在连锁不平衡的关联分析方法。目的:对病例-对照数据,提出同时考虑XCI和多位点之间存在连锁不平衡的关联分析方法。方法:（1）基于患病率,分别对女、男性数据提出X染色体多位点关联分析方法,分别记为Qf和Qm;（2）考虑X染色体数量在不同性别之间的差异和多位点之间存在连锁不平衡,分别提出女性和男性的多位点之间存在LD的关联分析方法（分别记为Tf和Tm）,其中位点与位点之间LD的计算需要从外部数据利用EM算法估计男、女性的单倍型频率;（3）用grid search方法分别构建不同失活情况下基于女性数据的检验统计量。然后用Cauchy方法合并这些检验统计量的P值。接着,用Fisher方法合并女性和男性检验统计量的P值,从而得到两种基于多位点的合并XCI的关联分析方法Q和T,它们分别是基于估计患病率与基于估计LD的检验统计量。为了方便比较,同时我们也考虑了基于真实患病率与基于真实LD的检验统计量,分别记为QR和TR。最后,通过计算机模拟研究验证新提出的多位点关联分析方法的稳健性和有效性;（4）将新提出的2种方法用行为抑制解除数据集进行实例分析。结果:在大多数情况下,Q、QR、T和TR均能较好地控制Ⅰ类错误率（介于0.036到0.063之间）。T和TR的检验效能比Q和QR高;TR的检验效能比T略高;QR的检验效能比Q略高;当样本量增加、致病位点比例增加、病例-对照数据的比例越平衡时,Q、QR、T和TR的检验效能都会增加;随着相邻位点之间LD的增加,四种方法的检验效能会降低。实例分析中,基于LD的方法以5%的检验水准发现rs7063887至rs12841491的17个位点构成的单倍型区域与酒精消费综合评分相关联（P=0.0378）。结论:本论文对病例-对照数据首次提出同时考虑XCI和多位点之间存在LD的关联分析方法:基于患病率的方法和基于多位点之间LD的方法。我们推荐使用基于LD的方法和病例-对照样本量比例平衡的设计。
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