目的：制备氨氯地平缬沙坦氢氯噻嗪片,进行产品的工艺放大和质量研究。方法：1)选用不同浓度的羟丙基甲基纤维素的乙醇水溶液作为湿法粘合剂,考察湿法制粒工艺制粒的效果及片剂的溶出度。另外,选用干法制粒工艺制备氨氯地平缬沙坦氢氯噻嗪片,通过单因素考察的方法考察助流剂及崩解剂的用量。将自制制剂同参比制剂进行体外生物利用度比较,选择pH1.0盐酸溶液,水,pH4.5磷酸盐缓冲液及pH6.8磷酸盐缓冲液各900ml作为溶出介质,转速50转/分钟,分别于5,10,15,30,45,60,90,120分钟取样,测定自制制剂及参比制剂各时间点的溶出度,计算f2因子,判断体外生物利用度的相似性。2)将确定处方的产品进行中试放大及工艺验证,先将处方量氢氯噻嗪,苯磺酸氨氯地平,胶体二氧化硅,硬脂酸镁预混20分钟后逐步加入其他辅料和缬沙坦,总混20分钟。用干法制粒机将物料制粒,外加硬脂酸镁,压片,200片/分钟。将压好的素片通过高效包衣机包衣,片温控制在30℃。使用铝塑包装机将薄膜包衣片包装。在中试放大各过程中进行取样,进行工艺验证,考察混合均匀度、片剂含量均匀度、片重、硬度及脆碎度等指标。3)进行氨氯地平缬沙坦氢氯噻嗪片质量研究,确定三种活性成分的检测波长,建立高效液相色谱法测定产品含量及溶出度,进行含量测定及溶出度检测方法验证,考察方法线性、回收率、溶液稳定性、重复性、中间精密度。对三批中试放大样品进行含量测定及溶出度检测。结果：1)通过工艺比较,确定以干法制粒作为产品工艺,确定干法制粒过程中润滑剂硬脂酸镁内加量和外加量分别为处方量的1.5%和1%。使用单因素考察的方法,以休止角为判定依据,确定胶体二氧化硅的处方量为2.5%。使用单因素考察法,溶出度为判定依据,确定崩解剂交联聚维酮的处方量为8%。使用f2因子法,对四种介质中自制制剂同原研制剂的溶出曲线进行拟合,水,pH4.5磷酸盐缓冲液及pH6.8磷酸盐缓冲液溶出曲线相似,pH1.0盐酸溶液溶出曲线不相似。2)对中试放大各过程进行工艺验证得出,混合均匀度测定结果显示混合工艺中不同取样点含量均在95%-105%范围内,RSD在1.5%以内,符合2010版中国药典规定。片剂含量均匀度测定结果显示,各样品含量均在90%-110%范围内,A+1.80S≤15.0,符合2010版中国药典规定。片重考察结果显示,各样品片重均在理论片重±5%范围内,符合2010版中国药典规定。硬度考察结果显示,各样品硬度均大于3.5kg/mm2,符合2010版中国药典规定。素片脆碎度考察结果显示,样品脆碎度均小于1%,未检出断裂及粉碎的药片,符合2010版中国药典规定。2)建立了高效液相色谱法氨氯地平缬沙坦氢氯噻嗪片含量测定方法,根据三种主药200-400nm紫外光谱图,参考USP33以及进口标准确定氢氯噻嗪的检测波长为272nm,缬沙坦和氨氯地平检测波长为237nm,氨氯地平的浓度在14.1～42.3μg/ml范围内线性关系良好,r=0.9999。缬沙坦的浓度在16.1～48.3μg/ml范围内线性关系良好,r=1。氢氯噻嗪的浓度在12.6～37.8μg/ml范围内线性关系良好,r=1。氢氯噻嗪,缬沙坦,氨氯地平以及空白辅料色谱峰分离良好,专属性强,分析快速,准确。建立高效液相色谱法氨氯地平缬沙坦氢氯噻嗪片溶出度测定方法,确定氨氯地平缬沙坦氢氯噻嗪片溶出介质为900ml磷酸盐缓冲液(pH6.8),转速50转/分钟,时间为30分钟,三种活性成分的溶出度均需在75%以上。氨氯地平的浓度在3.94～11.82ug/ml范围内线性关系良好,r=0.9999,缬沙坦的浓度在108～252μg/ml范围内线性关系良好,r=0.9999,氢氯噻嗪的浓度在7.05～21.15μg/ml范围内线性关系良好,r=1。三批中试放大样品含量均在95%～105%以内,30分钟时溶出度均在90%以上结论：氨氯地平缬沙坦氢氯噻嗪片与参比制剂基本等效,制备方法简单,工艺重现性强,参数稳定,建立高效液相色谱法含量测定及溶出度测定方法,方法可靠,重复性强,三种活性成分分离度良好,测定准确。中试放大三批样品含量及溶出度测定结果均符合要求。